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燕京理工学院YanchingInstituteofTechnology2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷题目：凝胶剂学院：化工与材料工程学院专业：化工与制药学号：姓名：指导教师：教研室主任（负责人）：2015年6月10日燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告凝胶剂姓名化工与制药专业化药1204班学号指导教师摘要本文介绍凝胶剂的基本概念与特点,综述了特比萘芬凝胶处方及制备工艺。针对不同方法制备的特比萘芬凝胶,选择合适的优化方法筛选处方与制备工艺,可以达到提高特比萘芬凝胶剂制备工艺简单、性质稳定、质量可控的目的。关键词：凝胶剂特比萘芬凝胶制备工艺燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告前言随着药物新剂型研究的不断深入，一种新型的外用药物制剂--凝胶剂开始引起药剂研究人员的重视。作为新型的药物制剂，凝胶剂广泛应用于缓释、控释等新型给药系统，可分为全身用凝胶剂和局部凝胶剂两类。由于凝胶具有良好的生物相容性，对药物释放具有缓释、控释作用，制备工艺简单且形状美观，易于涂布使用，局部给药后易吸收，不仅避免了口服给药存在的胃肠道首过效应，而且使副作用大大减小；同时，水溶性凝胶剂给药后皮肤表面的药股不粘衣物，也使患者乐于接受。近年来凝胶剂成为局部外用制剂的研发热点。燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告1凝胶剂的定义凝胶剂指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有单相分散系统和双相分散系统之分，属双相分散系统的凝胶剂是小分子无机药物胶体微粒以网状结构存在于液体中，具有触变性，也称混悬凝胶剂，如氢氧化铝凝胶。局部应用的凝胶剂系单项分散系统，又分为水性凝胶剂和油性凝胶剂。2凝胶剂的物化性质和特点2.1凝胶剂的物化性质凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或型的稠厚液体或半固体制剂。除另有规定外，凝胶剂限局部用于皮肤及如鼻腔、阴道和直肠。乳状液型凝胶剂又称为乳胶剂。由高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂也可称为胶浆剂。小分子无机药物（如氢氧化铝）凝胶剂是由分散的药物小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。混悬型凝胶剂可有变性，静止时形成半固体而搅拌或振摇时成为液体。凝胶剂基质属单相分散系统，有水性与油性之分。水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质由液状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。2.2水性凝胶基质的特点水性凝胶基质大多在水中溶胀成水性凝胶(hydrogel)而不溶解。本类基质一般易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能。还由于粘滞度较小而利于药物，非凡是水溶性药物的释放。本类基质缺点是润滑作用较差，易失水和霉变，常需添加保湿剂和防腐剂，且量较其他基质大。3凝胶剂的常用辅料和制备工艺3.1卡波姆基质卡波姆基质是水性凝胶剂最常用的基质，此基质对酸、碱、醇都有一定的耐受性；能耐受低温贮存和高压湿热灭菌，但不能耐受盐类；有良好的生物相容性，对眼和皮肤没有刺激。卡波姆基质美观且制备工艺简单。现对其常用辅燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告料分述如下。3.1.1卡波姆卡波姆为丙烯酸类聚合物，含有很多羧基，在水中溶胀不溶解，通过与碱中和成凝胶。常用型号有941、934、940，常用浓度0.2%～1.5％，可根据制剂稠度的要求随意调节浓度。方法是将卡波姆加入到适量的水中充分搅拌溶胀，采用边搅拌边加入的方法可达到快速溶胀的目的。溶胀卡波姆的过程中应避免形成被水包围的卡伯姆小块，因会给溶胀造成困难。3.1.2碱用于中和卡波姆的碱多为三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠等。一般pH值在5～11之间凝胶比较稳定，在pH6～12时最为黏稠，可根据制剂需要调节碱的使用量，以获得不同的pH值。碱的加入方法：搅拌下加入到卡波姆溶胀物中，可先加碱后加药液，也可与药液同时加入，还可最后加入。几种加入方法因药物性质的不同而效果可能不同，应多试为准。此外，为避免刺激，眼用凝胶一般使用氢氧化钠作为中和碱，不使用胺类碱，氢氧化钠的优点是所制凝胶对黏膜刺激性小，缺点是因含有阳离子，所制凝胶会产生乳光。3.1.3保湿剂、溶剂常用保湿剂为甘油、丙二醇，用量多在5%～15%之间，甘油保湿效果较好，刺激性小。丙二醇促透皮吸收效果好，对药物的溶解性能一般较甘油好，但刺激性较甘油大。常用溶剂为水、甘油、丙二醇、乙醇。水溶性药物一般直接以水为溶剂。若药物为水难溶性，单靠加大甘油或丙二醇的量仍不能解决，可考虑加入乙醇（仅限于皮肤外用制剂），乙醇的使用量根据溶解效果调整，没有限制。3.1.4增溶剂若药物为水难溶性，虽然可以溶解在所加溶剂里，但在凝胶制备过程中有时还会析出，故需加入增溶剂。常用增溶剂为吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、平平加O等。吐温-80增溶效果好，刺激性小，可用于各种凝胶，但若使用量较大，常使凝胶发黄，影响外观；聚氧乙烯氢化蓖麻油刺激性小、增溶效果较好，所成凝胶常为无色透明但微带乳光；平平加O增溶效果好，加入合适的量，常可得到无色透明凝胶，外观很好，但一般只适合皮肤外用。增溶剂的使用量因主药及使用部位的不同而异，用量越少越好。3.1.5抗氧剂、防腐剂、促渗透剂燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告卡波姆基质制成的凝胶通常需加入抗氧剂和防腐剂。常用抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯（BHT）、山梨酸钾等，并常配以乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂。抗氧剂以亚硫酸盐为最常用，使用时要考虑它含有阳离子，加入量不可过多。常用防腐剂为尼泊金类、硫柳汞、氯甲酚、三氯叔丁醇、苯甲酸及其钠盐等，若基质中已含有大量乙醇，则可以考虑不用加入防腐剂。皮肤外用凝胶可加入促渗透剂，常用的有氮酮。3.1.6处方及制备工艺举例3.1.6.1硝酸咪康唑凝胶剂处方卡波姆9401.0g，三乙醇胺1.2g，甘油8g，乙醇50ml，聚氧乙烯氢化蓖麻油6g，硝酸咪康唑2g，亚硫酸氢钠0.05g，乙二胺四乙酸二钠0.05g，氮酮1ml，加水至100g。3.1.6.2制备工艺取处方量亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠溶解于适量水中，搅拌下加入处方量卡波姆，继续搅拌至溶胀均匀；取处方量硝酸咪康唑搅拌溶解于50ml乙醇中，加入处方量甘油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、氮酮搅拌均匀，加入剩余量的水，搅拌均匀得硝酸咪康唑溶液，将此溶液加入到卡波姆溶胀物中，搅匀，加入处方量三乙醇胺，搅拌均匀，得无色透明硝酸咪康唑凝胶。3.2纤维素类基质3.2.1羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素（HPMC）也是一种优良的凝胶剂基质，其特点为制备工艺简单，稳定性好，生物相容性好，刺激性小，产品美观，涂展舒适。HPMC还广泛用于化妆品领域。常用HPMC的黏度从0.005Pa·s到10Pa·s不等。一般进口的HPMC质量较好，所成凝胶一般为无色透明。国产HPMC质量也可，只是溶于水后有轻微乳光。此外，HPMC在热水中溶解度较小，易析出，所以HPMC为基质制成的凝胶不适合高温灭菌。3.2.1.1处方及制备工艺举例3.2.1.1.11％盐酸麻黄碱鼻用凝胶剂处方盐酸麻黄碱1g，HPMC（黏度4Pa·s）1.5g，硼酸1.8g，硼砂0.005g，苯扎溴铵溶液（5％）2g，甘油5g，加水至100g。3.2.1.1.2制备工艺取处方量盐酸麻黄碱、硼酸、硼砂、甘油、苯扎溴铵溶液，加水约90g，燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告搅拌溶解，加热至85℃～90℃，加入处方量HPMC搅拌，使其充分分散、水合，边搅拌边冷却至40℃，加水至90g，搅匀，即得无色透明凝胶。3.2.2甲基纤维素甲基纤维素（MC）也常用做凝胶剂基质。甲基纤维素不溶于热水，在冷水中可溶胀至透明，用法与羟丙甲纤维素相同。所制凝胶一般为无色透明，稳定性好，但涂展舒适度较羟丙甲纤维素稍差。3.2.3羧甲基纤维素纳羧甲基纤维素纳（CMC-Na）是一种具有黏合、助悬、增稠、乳化、缓释作用的纤维素衍生物，具有吸湿性，易于分散在水中形成澄明的胶状液，在半固体中用作凝胶基质。在pH7左右保护胶体性最佳，对热较稳定，但在20℃以下，黏度迅速上升，45℃左右变化不明显，80℃以上较长时间加热可显著降低黏度。3.2.3.1处方及制备工艺举例3.2.3.1.1丁卡因凝胶剂的处方丁卡因4g，CMC-Na3g，丙二醇20g，乙醇26g，加水至100g。3.2.3.1.2制备工艺取处方量CMC-Na，加入处方量乙醇及适量水，放置过夜，使其充分溶胀，将丁卡因溶于丙二醇和适量水中，搅拌下分次加入到CMC-Na溶胀物中，最后加水至足量，搅拌均匀，得淡黄色透明凝胶。此外还有羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素等纤维素衍生物均可用于制备水性凝胶剂。3．3壳聚糖基质壳聚糖是甲壳素进行部分或完全脱乙酰化产物，属大分子阳离子聚合物，在水中可形成凝胶。形成凝胶后可以包裹药物，既可减轻对皮肤及胃肠道的刺激，又可控制药物的释放速度。4凝胶在药剂学中的应用水性凝胶剂按使用部位的不同可分为皮肤外用凝胶、鼻用凝胶、眼用凝胶、阴道凝胶、直肠凝胶、口服凝胶等。目前国内上市的水性凝胶主要有抗菌药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗病毒药、抗真菌药、局部用药及皮肤科常用药等。4．1经皮给药近年来，凝胶以优良的成型性、韧弹性、载药量大、释药性好和无毒无刺激性等优点，在治疗皮肤疾病方面广泛应用，而透皮吸收也作为全身给药的一燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告个途径得到推广。尹莉芳[25]以卡波姆为基质，将非甾体类抗炎药美洛昔康(meloxicam)制成经皮给药的凝胶剂，改口服为外用，避免了药物对胃部的刺激。经皮给药较多的还有双氯芬酸钠凝胶、替硝唑凝胶、复方补骨脂凝胶、复方双黄冰凝胶等。4．2经口给药经口给药后，凝胶能在口腔、胃、小肠、结肠4个主要部位释药，并在生物液体参与下，通过控制凝胶的膨胀性质或生物黏附性质对药物起控释作用；也能通过黏附于特定的部位，增加局部给药浓度，促进药物在释放点的吸收，达到定位释放的目的。金孝灵[26]研制了复方替硝唑凝胶用于治疗口腔溃疡，有效率在90%以上。4．3眼部给药由于眼部的保护机制，如泪液冲洗、眨眼、角膜的低渗透性等许多生理学因素，制约了眼部给药途径的应用。普通的滴眼液会被快速消除，药物吸收受限，导致生物利用度较低。凝胶则因有黏弹性能提供抵抗泪液装置。眼用凝胶制剂分为预先已形成的亲水凝胶和在位形成的亲水凝胶，后者的优点是给药时为液体，给药后作为凝胶能在眼部长时间停留，给药剂量准确，重现性好。如左氧氟沙星滴眼液易流失，需多次使用患者依从性差，而将左氧氟沙星制成凝胶剂，透明性好，用后不影响视线，不易流失药材。4．4鼻腔给药由于一些凝胶对鼻黏膜有较强的黏附性，因而以凝胶为基质的给药系统可延长药物在鼻腔的停留时间，增加局部给药浓度，在全身给药中还可提高血药浓度。由环丙沙星与麻黄素组方的亲水性滴鼻剂[28]，采用卡波姆940为基质，有利于药物渗透，且黏度增大，接触时间延长，有利于提高鼻黏膜的吸收量。此类凝胶剂既有局部作用，也可通过鼻黏膜吸收而起到全身作用。4．5阴道给药通过阴道给药的凝胶制剂可用于不同的治疗目的，如避孕、抗菌、抗病毒、增强免疫、促宫颈成熟、保胎、引产等。由于凝胶剂与人体的黏膜组织有很好的黏附性，有利于药物在病灶局部发挥药效，因此各种用于治疗妇科疾病的药物相继被制成凝胶剂。谢胜祥[29]以卡波姆为基质，用量为2%，制备己烯雌酚凝胶，用于治疗老年性阴道炎和外阴炎，取得满意的疗效。3．6直肠给药燕京理工学院2014——2015学年第二学期《药剂学》试卷-药剂学学习报告直肠是药物吸收进入全身循环的最低部位，因此对于首过效应大的药物，直肠给药是一种有效途径。凝胶对直肠黏膜有较强的黏附能力，又能对药物起到控释作用，并且相容