凝血因子生物药品

凝血因子生物药品成都医学院2013级临床摘要：凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。它的生理作用是，在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。对此，凝血因子生物制品对那些血液中缺少凝血因子的人来说具有重要的作用。关键词：凝血因子生物制品市场需求功能用药凝血因子———血友病治疗不可替代药物。血友病（homophila）是一组遗传性出血性疾病，它是由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致的严重凝血功能障碍。根据缺乏的凝血因子不同可分A、B、C三类。前两者为性连锁隐性遗传，后者为常染色体不完全隐性遗传。而出血部位集中于关节、肌肉和内脏，患者是因为缺乏凝血因子（大多数患者缺乏“八因子”，少数患者是缺乏“九因子”或“十一因子”）而流血不止，不及时用药，发病症状为出血部位疼痛难忍、留下残疾甚至死亡，但只需要注射凝血八因子，血友病人就可以像正常人一样生活。也就是说，八因子是治疗血友病A的特效药，也是必须用药，不管有多少风险，都应该使用，否则就会有生命危险，而如果没有八因子治疗，则患者本身的生存就会有危险。根据国际流行病学统计,血友病发病率为5-10名/10万。根据世界血友病联盟统计,全球约有40多万血友病患者,而且不同种族和经济群体患病率没有差异,80%~85%为甲型血友病患者。中国约8~10万名血友病患者,登记在册的仅约1.07万人。凝血因子是血友病治疗不可替代药物,通常患者需终身输注。由于凝血八因子需要从血液中制备，那么和其它血液制品一样，会有血制品污染，这些问题，曾经在我国比较严重，我国曾经出现的一些艾滋病和丙型肝炎感染，都是和献血以及血制品污染有关，通过严格的限制献血员和严格的检测，现在这些现象已经有了改善，但是提高血液安全意识，减少输血尤其是全血输血和血浆使用，还是应该加强医学教育。全球重组凝血因子占据超70%份额。基因重组凝血因子由于避免了血浆杂蛋白和病毒的污染,安全性更高,供应得到保障,国外VIII的供给主要以重组产品为主,欧美国家70%以上的凝血因子为基因重组来源。全球凝血因子市场需求稳定,寡头垄断。重组凝血因子上世纪90年代上市后经历了高成长期,但到2005-2013年,全球主要的重组凝血因子产品的销售额由41.8亿美元增加到75.7亿美元,年复合增长率为7.7%,市场需求稳定。重组凝血因子市场5家垄断:2013年全球市场,Baxter以30%的市场份额位居首位。NovoNordisk与拜耳公司旗鼓相当,均占据约22%的市场份额,分列二三位。辉瑞收购惠氏后以19%的市场份额位居第四。排名第五的是CSLBehring市场份额为7%。长效凝血因子将成为市场增长新动力。2014年3月和6月,FDA分别批准了Biogen公司的长效(Fc融合蛋白)重组IX因子和长效(Fc融合蛋白)重组VIII因子,从此便结束了重组凝血因子长久以来的短效时代,由于长效凝血因子能够大大改善患者生存状况,同时提高其依从性,预计其将成为全球重组凝血因子市场增长新动力。国内凝血因子市场05~13年CAGR20%。根据PDB数据,2005-2013年,国内样本医院凝血因子制品的销售额由4943万增加到2.13亿元,年复合增长率为20%,远高于全球市场增速。外资高端产品涌进、国产提取来源受限。拜耳、诺和诺德、辉瑞和百特的重组凝血因子产品已陆续进入国内市场,但价格昂贵,仅有少数地方纳入医保报销,大部分患者用不起。国内有6家企业获得凝血因子批文,均为血浆提取受到浆量限制,供应受限。国内巨大的潜在市场需求远未满足。根据我们测算:2010年中国人均使用量约为0.16IU,2013年约为0.22IU。如果按照WHO和WFH:国民人均使用量1IU的目标,国内凝血因子市场至少有4~5倍市场空间。凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。它的生理作用是，在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。这个过程被称为凝血。整个凝血过程大致上可分为两个阶段，凝血酶原的激活及凝胶状纤维蛋白的形成。它们部分由肝生成。可以为香豆素所抑制。为统一命名，世界卫生组织按其被发现的先后次序用罗马数字编号，有凝血因子Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ，Ⅻ，Ⅻi等：因子I，纤维蛋白原因子II,凝血素因子III,凝血酶原酶因子IV,钙(Ca2+)因子因子V,促凝血球蛋白原，易变因子因子VII,转变加速因子前体，促凝血酶原激酶原，辅助促凝血酶原激酶因子VIII,抗血友病球蛋白A(AHGA),抗血友病因子A(AHFA),血小板辅助因子I,血友病因子VIII或A,因子IX,抗血友病球蛋白B(AHGB)，抗血友病因子B(AHFB)，血友病因子IX或B因子X,STUART(-PROWER)-F,自体凝血酶原C因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C因子XII,HAGEMAN因子，表面因子因子XIII,血纤维稳定因子因子XIII以后被发现的凝血因子，经过多年验证，认为对于凝血功能，无决定性的影响，不再列入凝血因子的编号。因子VI事实上是活化的第五因子，已经取消因子VI的命名。下面就凝血八因子而言，它是一种止血生物药品，又称凝血因子VIII（俗称“八因子”）。功能主治本品本品对缺乏人凝血因子Ⅷ所致的凝血机能障碍具有纠正作用，主要用于防治甲型血友病和获得性凝血因子Ⅷ缺乏而致的出血症状及这类病人的手术出血治疗。主要成分本品主要组成成份人凝血因子Ⅷ乳白色疏松体。包装规格每瓶含人凝血因子VIII为200IU。复溶后体积为10ml。用法用量用法本品专供静脉输注，应在临床医师的严格监督下使用。用前应先以25～37℃灭菌注射用水或5%葡萄糖注射液按瓶签的标示量注入瓶内(制品刚从冰箱取出或在冬季温度较低时应特别注意使制品温度升高到25～37℃，然后进行溶解，否则易析出沉淀)，轻轻摇动，使制品完全溶解(注意勿使产生泡沫)，然后用带有滤网装置的输血器进行静脉滴注，滴注速度一般以每分钟60滴左右为宜。制品溶解后应立即使用，并在1小时内输完，不得放置。用量给药剂量必须参照体重、是否存在抑制物，出血的严重程度等因素。下列公式可用于计算剂量所需因子Ⅷ单位(IU)/次＝0.5×患者体重(kg)×需提升的因子Ⅷ活性水平(正常的%)例所需因子Ⅷ单位(IU)/次＝0.5×50(kg)×30(%)＝750IU一般推荐剂量如下：1.轻度至中度出血单一剂量10～15IU/kg体重，将因子Ⅷ水平提高到正常人水平的20～30%。2.较严重出血或小手术需将因子Ⅷ水平提高到正常人水平的30～50%，通常首次剂量15～25IU/kg体重。如需要，每隔8～12小时给予维持剂量10～15IU/kg体重。3.大出血危急生命的出血如口腔、泌尿道及中枢神经系统出血或重要器官如颈、喉、腹膜后，骼腰肌附近的出血首次剂量40IU/kg体重，然后每隔8～12小时给予维持剂量20～25IU/kg体重。疗程需由医生决定。4.手术只有当凝血因子Ⅷ抑制物水平无异常增高时，方可考虑择期手术。手术开始时血液中因子Ⅷ浓度需达到正常水平的60～120%。通常在术前按30～40IU/kg体重给药。术后4天内因子Ⅷ最低应保持在正常人水平的60%，接下去的4天减至40%。5.获得性因子Ⅷ抑制物增多症应给予大剂量的凝血因子Ⅷ，一般超过治疗血友病患者所需剂量一倍以上.5不良反应不良反应包括寒颤、恶心、头晕或头痛，这些症状通常是暂时的。有可能发生过敏反应。6注意事项1.大量反复输入本品时，应注意出现过敏反应，溶血反应及肺水肿的可能性，对有心脏病的患者尤应注意。2.本品溶解后，一般为澄清略带乳光的溶液，允许微量细小蛋白颗粒存在，为此用于输注的输血器必须带有滤网装置，但如发现有大块不溶物时，则不可使用。3.本品对于因缺乏因子Ⅸ所致的乙型血友病，或因缺乏因子Ⅺ所致的丙型血友病均无疗效，故在用前应确诊患者系属因子Ⅷ缺乏，方可使用本品。4.本品不得用于静脉外的注射途径。5.本品一旦被溶解后应立即使用。未用完部分必须弃去。6孕妇用药目前尚无凝血因子Ⅷ对动物生殖影响的研究，也不清楚因子Ⅷ用于孕妇是否会对胎儿造成损害或影响生育能力。人凝血因子Ⅷ制剂仅在十分必须的情况下才给孕妇使用。儿童用药应慎重。7药物相互作用应单独输注，不可与其他药物合用。药理作用：在内源性血凝过程中，激活的凝血因子Ⅷ作为一辅因子，在Ca2+和磷脂存在下，与激活的凝血因子Ⅸ一起激活凝血因子Ⅹ，从而使凝血过程正常进行。输用每公斤体重1个单位的人凝血因子VIII，可使循环血液中的因子VIII水平增加2%～2.5%。凝血因子的加工和使用不当都会造成医疗事故，例如2009年9月10日媒体报道：受伤流血不止，走路也要小心翼翼，患有血友病的余勇（化名），从小就过着这种生活。偶然的机会，他开始注射一种名叫“凝血八因子”、止血效果极好的血制品，不料，这个神奇的药品不仅没有给他带来希望，反而使他陷入更大的绝望中。在1998年以后，全国陆续出现百余名血友病患者感染艾滋，他们怀疑，是因为使用了上海生物制品研究所未作病毒去除灭活处理的八因子而感染了艾滋病。在佛山，包括余勇在内，共有三名患者，他们状告上生所一案，2009年9月9日在禅城区法院一审开庭，这也是国内同类案件的首度开庭。案件审理了一上午，暂未作出宣判。血友病是一种终身携带但并不会恶化的疾病。目前没有根治办法，但只要采取替代治疗，即注射凝血因子，患者就可以正常生活。“凝血因子就像我们的粮食，”中国血友会负责人孔德林形容说，“只要保证充足的药，血友可以像正常人一样生活。”要“有粮食吃”，最关键的是两点：钱和药。相比缺药这个阶段性的爆发危机，缺钱，长期以来困扰绝大多数患者的主要因素。“有药也买不起，才是中国患者最大的问题。”血液制品企业同样在这一个月中坐立难安，一面是凝血因子急剧短缺，另一面是企业找不到足够的血浆进行生产。“我们的凝血因子生产线开工量最多达到设计能力的10%，”作为国内提炼技术最为先进的生产厂家，绿十字公司一名销售经理透露，“这还只是在有血浆供应的情况下。”他介绍，2004年前，全国血液制品企业投浆量在4500吨到5000吨之间，目前下滑到3000吨以下。“所有的企业都在抢血浆，所有的都抢不够。”从2004年下半年开始，出于公共卫生安全考虑，国家开始整顿单采血浆站，并进行血浆站改制。在整顿之前，全国约有300家以上血浆站，现在的数量约只有一半。“血浆原料不足，是目前凝血因子缺货的最主要原因。”广州南方医院血友病治疗中心负责人孙竞教授说，“国家在加强血制品安全的同时，也导致了原料血浆的供应急剧减少。”“除非有关部门协调一致，拿出一个应急办法，否则短缺将是长期性的。”绿十字销售经理判断说。血友会里，患者们互称“血友”。这些因宿命而聚在一起的人，在这里感受到来自彼此的包容、理解和爱。这也正是很多人坚强地活下去的原因。在这个特殊的集体里，只有血友病，没有血友病人。“帮帮我们，”他们说，他们的理由简单但具有穿透人心的力量，“我们想活下去！参考文献：[1]刘杰.凝血因子ⅦR353Q基因多态性与脑梗塞的相关性研究[D].吉林大学,2008.[2]王丽洁.凝血因子Ⅶ检测试剂的研制[D].北京协和医学院,2010.[3]柳胜华.人血浆凝血因子V的纯化和单克隆抗体细胞株的建立[D].中国协和医科大学,2009.[4]王泽.凝血因子Ⅷ在毕赤酵母中的表达[D].河南师范大学,2011.[5]王松.兔凝血酶的分离纯化及部分性质与功能基团研究[D].西南大学,2010.[6]汪利利.血浆凝血因子Ⅶ基因高变区4多态性与冠心病相关性的Meta分析[D].兰州大学,2014.[7]冉曙光,刘文芳,赵辉.凝血因子Ⅷ浓缩物的制备及安全性和有效性[J].中国输血杂志,2008,02:156-159.[8]赵振军,张丽杰,武湘云,孙桂兰,李如意,冯文莉.血浆部分凝血因子在疾病中的变化及其意义[J].国外医学.临床生物化学与检验学分册,2005,04:224-226.[9]赵振军.血浆凝血因子指标检测的意义[J].河北医药,2004,10:823-824.