凯美纳ICOGEN研究解读.

南昌医科大附属第一医院熊建平2013.1.ICOGEN研究数据更新及解读全球第一个头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究ICOGEN：研究设计SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：•总生存期(OS)•客观缓解率(ORR)•疾病控制率(DCR)•疾病进展时间(TTP)•生活质量(QoL)•安全性与耐受性探索性终点：•EGFR基因突变主要入组条件(N=399)•年龄：18–75岁•IIIB或IV期NSCLC•预期生存≥12周•已接受1或2化疗方案(至少1个含铂)•PS评分≤2•1g个符合RECIST标准的靶病灶•各器官功能状况良好吉非替尼250mgqd(n=199)凯美纳125mgTid(n=200)1:1随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究研究为非劣效性设计，期望达到凯美纳的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值为0.875，即风险比(HR)的上限不超过1.14ICOGEN：研究进程和完成情况●全国9个城市，27家研究中心●2009年1月10日启动–2009年2月26日：第1例入组–2009年11月13日：最后1例入组●2010年4月10日：研究截止●PFS终点事件308例(78.0%)–凯美纳组：151例；吉非替尼组：157例●2010年11月：完成EGFR基因突变检测●截止2012年1月5日，OS终点事件324(82.0%)例–凯美纳组：166例；吉非替尼组158例SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.ICOGEN：基线特征均衡可比凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)P值中位年龄(岁)5757女性(%)41.243.40.68ECOGPS0/1/2(%)19/68/1318/71/110.74无吸烟史(%)51520.84二线治疗(%)36450.07腺癌(%)74.976.50.46IIIB期(%)19170.79IV期(%)81830.74放疗(%)25250.92SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.ICOGEN：主要终点－PFS凯美纳组的中位PFS与吉非替尼组相似SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.130024681012140.00.20.40.60.81.0时间(月)无进展概率4.63.4ICOGEN：主要终点－PFS亚组分析凯美纳组较吉非替有优势SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.腺癌0.51.01.52.00所有IIIB期IV期女性男性PS2PS0-1非吸烟吸烟非腺癌P=0.3239P=0.0347P=0.1049P=0.3855P=0.1163P=0.8081P=0.0539P=0.1974P=0.2032P=0.2274P=0.2755HR(凯美纳vs.吉非替尼)&95%CI凯美纳更优吉非替尼更优ICOGEN：主要终点－PFS凯美纳治疗腺癌患者的中位PFS显著长于非腺癌患者ZhejiangBetaPharmaDataonfile.时间(天)无进展概率05010015020025030035040000.20.40.60.81.0腺癌(n=158)非腺癌(n=41)P=0.0370160101ICOGEN：主要终点－PFS凯美纳治疗不吸烟患者的中位PFS显著长于吸烟患者ZhejiangBetaPharmaDataonfile.05010015020025030035040000.20.40.60.81.0时间(天)无进展概率196100不吸烟(n=100)吸烟(n=99)P=0.0021ICOGEN：次要终点－OS*凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.时间(天)生存概率凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.20.40.60.81.01002003004005006007008009001000ICOGEN：次要终点－OS凯美纳治疗腺癌患者的中位OS显著长于非腺癌患者ZhejiangBetaPharmaDataonfile.腺癌(n=158)非腺癌(n=41)P=0.00731.00.80.60.40.200100200300400500600700800499195时间(天)生存概率ICOGEN：次要终点－OS凯美纳治疗不吸烟患者的中位OS显著长于吸烟患者ZhejiangBetaPharmaDataonfile.1.00.80.60.40.200100200300400500600700800时间(天)生存概率530.5337不吸烟(n=100)吸烟(n=99)P=0.0151ICOGEN：次要终点－TTP凯美纳组的中位TTP显著长于吉非替尼组SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.24681012140.00.20.40.60.81.0时间(月)进展概率凯美纳(n=196)吉非替尼(n=191)HR=0.7895%CI=0.616-0.987P=0.04245.13.6ICOGEN：次要终点－肿瘤缓解情况凯美纳组的ORR、DCR与吉非替尼组相似27.675.427.274.901020304050607080ORRDCR凯美纳(n=199)吉非替尼(n=196)患者(%)SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.ICOGEN：次要终点－生活质量改善情况凯美纳组的生活质量改善情况与吉非替尼组相似P=0.8624P=0.4771P=0.498198.2108.4111.6119.299.9109.1113.2112.6020406080100120140基线16周34周52周凯美纳吉非替尼FACT-L平均值P=0.3273SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.ICOGEN：次要终点－安全性凯美纳组药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼组所有药物相关凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)不良事件或反应(AE)(%)83.082.960.570.4*严重不良事件(SAE)(%)6.57.5--AE导致的治疗终止(%)02.002.03级的AE(%)4.05.52.54.5*P=0.0455SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.ICOGEN：次要终点－安全性凯美纳组腹泻发生率显著低于吉非替尼组两组发生率5%的不良事件凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)皮疹(%)40.049.2腹泻(%)18.527.6*转氨酶升高(%)8.012.6皮肤干燥(%)5.07.5口腔溃疡(%)3.55.0恶心(%)3.05.0*P=0.0328SunY,etal.presentedatASCO2011andWCLC2011.ICOGEN埃克替尼组亚组分析--PFS（4.6月）5.36.46.43.33.33.60246810中位PFS（月）腺癌女性非腺癌男性P=0.0073P=0.0021P=0.0276不吸烟吸烟N=151N=41N=100N=99N=82N=117ICOGEN埃克替尼组亚组分析--OS（13.3月）16.417.417.16.411.112.1048121620中位OS（月）腺癌女性非腺癌男性P=0.037P=0.0151P=0.0625不吸烟吸烟N=151N=41N=100N=99N=82N=117凯美纳临床获益人群●腺癌●不吸烟女性患者PFS有显著延长，但OS没有显示统计学差异优势人群生物学本质0102030405060百分率(%)NSCLCEGFR突变率(n﹥2000)0102030405060百分率(%)46%腺癌EGFR突变率(n=1082)亚裔腺癌突变率近50%ShigematsuandGazdar.htJCancer2005ICOGEN研究：基因检测方法●ICOGEN研究中心实验室—中国医学科学院肿瘤医院内科●EGFR检测采用ScorpionsARMS方法（QIAGEN公司）●组织标本的检测在盲态下进行●试验入组399例，收集标本152例收集率：38%●其中135例获得检测结果,检测成功率：89%ICOGEN：探索性终点－EGFR基因突变检测结果组别突变型野生型凯美纳(n=68)29(43%)39χ2=3.620吉非替尼(n=66)39(59%)27P=0.057合计(n=134)*68(51%)66*1例患者严重违反方案剔除，没有进入FAS集**包括：L861Q，G719X，S768I，Insertion组别例数Del-19L858R其他**凯美纳2917(58.6%)9(31%)3(10.3%)吉非替尼3924(61.5%)11(28.2%)4(10.3%)ZhejiangBetaPharmaDataonfile.ICOGEN：探索性终点－EGFR基因突变ORR*1例患者T790M为耐药性的突变未计入统计中**其它突变型包括：L861Q，G719X，S768I，Insertion组别突变型野生型凯美纳17/29(59%)2/39(5.1%)吉非替尼21/39(54%)1/27(3.1%)合计(n=134)38/67(57%)3/66(4.5%)组别突变－L858RN(%)突变－Del-19N(%)其它**凯美纳2/9(22.2)15/17(88.2)0/3吉非替尼6/11(54.5)15/24(62.5)0/4ZhejiangBetaPharmaDataonfile.ICOGEN：探索性终点－EGFR基因突变突变型亚组：凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似●凯美纳组的中位PFS数值上长于吉非替尼组(234天vs.158天，P=0.3162)SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.时间(天)凯美纳(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000ICOGEN：探索性终点－EGFR基因突变无突变亚组：凯美纳组的中位OS与吉非替尼组相似●凯美纳组的中位PFS与吉非替尼组相似(70天vs.67天，P=0.1531)ZhejiangBetaPharmaDataonfile.生存概率时间(天)20623300.20.40.60.81.02004006008001000凯美纳(n=39)吉非替尼(n=27)P=0.7885ICOGEN：研究结论●研究达到主要终点，证明凯美纳二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼●凯美纳组的总生存期、客观缓解率、疾病控制率以及生活质量改善与吉非替尼组相似●凯美纳的耐受性好于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼●与吉非替尼相似，凯美纳治疗EGFR突变型患者的疗效明显好于EGFR野生型患者凯美纳®－开创晚期非小细胞肺癌治疗新时代中国凯美纳®开创晚期非小细胞肺癌治疗新时代中国谢谢