出生缺陷预防及遗传咨询

出生缺陷预防及遗传咨询中南大学湘雅二医院王新一、出生缺陷概述二、出生缺陷的病因三、出生缺陷监测方法四、出生缺陷的预防与诊断五、遗传咨询一、概述在所有出生缺陷中遗传因素起决定性作用的占25％环境因素起决定性作用的占10％遗传因素和环境因素共同起作用者占75％环境因素包括物理、化学因素、生物因素一、出生缺陷（BrithDefect,BD）BD指胚胎或胎儿在发育过程中发生解剖学或功能上的异常。BD定义广泛，种类繁多，包括先天性畸形、遗传代谢性缺陷、先天性残疾（盲、聋、哑)、免疫性疾病、智力低下、先天性肿瘤等。许多BD比较严重，将导致终身残疾，有些则较轻微，对生长发育与身体健康影响不大。一部分BD当婴儿出生时即能肉眼识别，还有相当一部分BD只有通过遗传学特殊检查、病理解剖或外科手术等才能诊断出来。此外,有些BD要随着儿童生长发育才逐渐显露出来。Wilson提出的BD发生原因分类因素比例（%）遗传因素基因异常所致遗传病20染色体异常所致遗传病3～5环境因素放射（治疗及其他）＜1感染2～3母体代谢平衡失调1～2药物及其它化学物质2～3各种因素的相互作用及不明原因65～70表1出生缺陷的原因0-18天12周40周1231.胚细胞转变期:卵裂、植入和原肠胚形成2.胚胎发生期:基本器官和四肢将形成,并产生功能3.胎儿发育期：直到所有的器官和系统都已成形,开始逐步发挥功能,并且随着细胞分裂而长大。胎儿宫内发育三阶段妊娠第3-8周是胚胎重要器官发生畸形的高度敏感时期BD在胎儿发育的三个阶段都有可能发生胚细胞转变阶段的畸形（如联体婴儿）胚胎畸形NTDs肢体缺如肾发育不全CHD或泌尿道畸形唇裂＋腭裂胎儿畸形胎儿发育阶段，引起畸形病例少胎儿发育阶段，致畸因子作用下，可能发生胎儿发育迟缓、早产和低出生体重儿我国出生缺陷现状先天性心脏病22万/每年神经管畸形8-10万/每年唇腭裂5万/每年唐氏综合征2.7万/每年每年2000万新生儿,约有80-100万出生缺陷儿四大出生缺陷疾病遗传性疾病分类人类遗传性疾病①单基因遗传病,2.5%②多基因遗传病,18%③染色体病,0.54%常染色体遗传病,2.2%性连锁遗传病,0.3%④基因组疾病孕早期流产50孕中期流产15-20晚期流产（死产）6显著胎儿畸形（超声筛查）35活产儿0.6智力低下伴先天异常23母亲分娩时年龄≥35岁1-3染色体异常的发生频率（%）目前已发现了108种常染色体综合征，6种性染色体综合征。1、染色体疾病（1）常染色体数目异常占染色体病的50－60％,21三体，≥70％，13三体、18三体16三体、22三体迄今为止尚未发现其他常染色体数目异常存活者。形成原因：配子形成过程中发生了分离错误！1、染色体疾病（2）性染色体畸变性发育异常病人的遗传咨询必须配合各种诊断性检查，最重要的是染色体核型分析、Y染色体、SRY、AZF基因诊断、性激素、B超、病检等。性染色体异常病人同胞中再发同样疾病的可能性是很低的，它可以和其他染色体疾病一样做产前诊断。（2）性染色体疾病经典核型综合症名称生育45,X特纳氏综合症几乎无47,XXX超雌综合症可以47,XXY小睾综合症几乎无47,XYY超雄综合症可以46,XX/47,XXX嵌合体（Mosaics）有可能46,XX/46,XY开米拉（Chimaeir）几乎无（3）染色体微缺失Y染色体微缺失AZF(精子生成基因)22号染色体微缺失先天性心脏病染色体多态现象次缢痕的多态现象：1、9、16、Y等；9号染色体臂间倒位；（二）、单基因病指某种疾病的发生主要受一个基因座控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离律。根据决定该疾病的基因所在染色体不同，可将人类单基因遗传病分为三种主要遗传方式：1)常染色体遗传,包括常染色体显性遗传和隐性遗传2)X伴性遗传,包括X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传3)Y伴性遗传单基因病的遗传方式单基因病常染色体从性遗传限性遗传显性遗传隐性遗传性染色体X连锁显性遗传X连锁隐性遗传Y连锁遗传（三）多基因遗传病再发风险多基因遗传病有一定的遗传基础，且往往有家族聚集倾向，但是他们的遗传方式不是取决于一对基因，而是几对基因或环境因素共同作用的结果（外因通过内因而起作用）。因此，在某些遗传特征中往往出现累积效应，同一家族中与一般的群体相比有较高的再发率。如已生过一个多基因病患者，则再生患儿风险会明显增大。多基因病的遗传度遗传度：指在一个性状的总变异中,由遗传因素决定的程度。遗传度低（30～40%）:环境因素较容易控制发病.遗传度高（70～80%）:环境因素较难控制发病.当遗传度大于60%时,则一般认为该病的遗传作用大,否则认为小。病名遗传度（%）群体发病率（%）唇裂±腭裂760.17先天性畸形足680.1先天性幽门狭隘750.3脊柱裂600.3无脑儿600.2精神分裂症801.0糖尿病(青少年型)750.2原发性高血压624～8冠心病652.5先天性心脏病（各型）350.5支气管哮喘804消化性溃疡374表2：一些常见多基因病的遗传度三、出生缺陷的监测1、目的1）获得准确可靠的主要BD基本信息。2）动态观察主要BD发生情况。3）为制定BD的预防措施及评价干预效果提供依据。4）为政府部门制定预防BD的卫生决策提供依据。2、方法1）以医院为基础的监测方法2）以人群为基础的监测方法三、出生缺陷的监测监测对象和监测期限监测对象为居住在监测地区的产妇（包括本地户口以及非本地户口在监测地区居住一年以上的产妇）所分娩的胎婴儿。监测期限为妊娠满28周（如孕周不清楚，可参考出生体重达1000克及其以上）至生后42天，在此期间首次确诊的主要BD均需报告。三、出生缺陷的监测监测的主要出生缺陷疾病及ICD-10编码（44种）监测的主要出生缺陷疾病及ICD-10编码（44种）第四部分：主要监测工具两个主要的监测工具：o《出生情况及婴儿随访登记表》o《出生缺陷儿登记表》三、出生缺陷的监测提高产后访视质量：不但访视母亲情况，还要对新生儿进行全面的体格检查。对死胎死产要查看有无出生缺陷建立医院报告制度——多科室报告制度。医院监测只是妇产科报告出生缺陷。人群监测涉及多科室，如先天性白内障－眼科，肛门闭锁－外科，唇腭裂－口腔科等地市级若开展新生儿筛查的，县里要去地市拿数据，追查出生缺陷线索。反复培训。不断提高出生缺陷诊断水平为当年当月该辖区出生的胎婴儿连续编号。每一个出生填写一行，双胎分别填写两行。主要指流动人口，不包括城区间、乡镇间的流动人口说明迁入迁出、失访情况；写明出生缺陷具体诊断或者死亡的时间、疾病名称和死亡原因。参照出生缺陷描述要点详细填写监测地区医疗机构工作职责妇产科、儿科（内、外）、五官科、开展孕母血清学筛查唐氏综合征、基因检查等检验科室、开展新生儿筛查等相关科室为报告BD病案的重点科室。1.收集资料：协调工作，指派相关科室如医务科、保健科或信息科专人负责BD人群监测工作。2.保存与上报资料：每季度上报监测地区医疗机构工作职责四、出生缺陷的预防与诊断根据国际上BD预防的策略，并针对我国BD的发生、发展的特点，预防BD应抓住关键环节，即孕前期、孕产期和新生儿期。目前预防BD主要采用三级干预技术策略：一级预防（孕前干预,防止BD的发生）二级预防(产前干预,减少BD儿的出生)三级预防(出生后干预,BD患儿的治疗)通过三级预防、干预措施的落实，将有可能将现有的BD减少50%以上。具体措施包括：妇女孕前服用FA增补剂或强化FA食品；确保妇女孕前接种风疹疫苗；确保妇女孕前检查；禁止近亲结婚；治疗生殖道感染和某些严重慢性疾病；孕期进行产前筛查、产前诊断；禁止妇女孕期吸烟或饮酒；避免妇女孕期接触农药或有毒有害物质；进行新生儿遗传代谢病、听力等早期筛查。四、出生缺陷的预防与诊断二级预防三级预防一级预防一级干预涵盖了BD孕前干预的所有内容，并延伸到孕期及产时保健。其中孕前干预在BD一级干预中占有突出的位置，因为由遗传因素或有遗传易感性的BD只能通过孕前干预进行预防，受孕以后所采取的保健措施已无法发挥预防作用。（一）一级干预的主要内容（一）一级干预的主要内容1、出生缺陷孕前干预措施:（1）健康教育（2）建立预防BD的公共卫生制度或措施（3）婚前医学检查与婚育指导（4）遗传咨询（5）孕前筛查（一）一级干预的主要内容2、预防出生缺陷孕期保健措施（1）合理营养（2）预防感染（3）谨慎用药（4）戒烟戒酒（5）避免放射线照射及接触同位素（6）减少环境污染（7）避免接触高温环境（8）积极处理妊娠的合并症（9）指导作好产前检查3、预防出生缺陷产时及产后保健（1）大力提倡产妇住院分娩（2）狠抓产科质量，减少胎儿产伤（3）减少胎儿窘迫和新生儿窒息（一）一级干预的主要内容（二）二级干预的主要内容1、产前筛查包括孕妇血清生化免疫筛查和胎儿体表及重要脏器的超声筛查和相关的产前咨询等。1、产前筛查：指通过经济、简便和无创伤的检测方法，从孕妇群体中发现可能怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断，最大限度地减少异常胎儿的出生率。目前所说的产前筛查通常是指通过母血清标志物的检测来发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，因此也可称作母血清学产前筛查。（二）二级干预的主要内容产前筛查的血清标志物产前筛查中最常用的血清标志物是AFP、游离β-HCG（Fβ-HCG）、游离雌三醇（uE3）、妊娠相关蛋白A（PAPP-A）等。由于各种血清标志物在不同的孕周有不同的值，而且孕妇个体间的差异也大，人群中呈非正态分布，因此采用MoM值来评估某一孕妇某一孕周的血清标志物是否异常。（二）二级干预的主要内容产前筛查的时间1)孕早期产前筛查:孕8～13周末，最佳在10～13周末在孕10周DS的阳性检出率最高，可达63%.2）孕中期产前筛查：15～20周末由于母血清产前筛查的局限性，建议孕妇在孕24周左右及孕32周左右各行一次详细的B超检查，以排除各期可发现的先天畸形。产前筛查的基本步骤资料收集样品收集检测风险率计算报告结果遗传咨询随访高风险产前诊断报告结果遗传优生咨询结果的评判筛查结果分高风险和低风险，这与临床检验中的阴性和阳性结果有区别。高风险表示孕妇生育DS患儿的可能性较高，须引起高度警惕，但不能说已经诊断明确。高风险者需要进一步核实孕周（B超）。结果的评判经超声检查确定孕周后如仍然是高风险，再进一步做羊水或脐血细胞染色体检查；低风险表示孕妇生育DS患儿的可能性较小，可以继续妊娠。低风险的孕妇不能完全排除孕生育DS患儿的可能（无零风险概念！）。结果的评判DS危险概率≥1∶270作为筛查阳性（）。如果孕妇未达到该危险率，可作为阴性处理；若孕妇筛查时达到这样的危险率,则应作为筛查阳性。NTDS的判断：AFP－MOM≥2.5为高风险。该项检查属筛查性质，存在一定的假阴性和假阳性。结果的评判对DS高风险孕妇及：0.5AFP－MOM或0.25FβHCG－MOM2.5者，建议做羊水细胞或胎儿脐带血染色体检查，以排除DS及其它染色体异常。对NTDs高危孕妇则通过B超检查，了解神经系统发育状况。（二）二级干预的主要内容2、产前诊断：又称宫内诊断，指在胎儿出生前对胎儿宫内感染和出生缺陷进行诊断，包括免疫学诊断、B超影像学诊断、细胞遗传学诊断和基因诊断等。它与产前筛查不同，技术要求更高，要诊断的疾病也复杂，因此，不可能象筛查那样要求人人都做，只适合有针对性地对一些高风险率的孕妇进行项诊断。（二）二级干预的主要内容2、产前诊断：又称“出生前诊断”或“宫内诊断”。指妊娠期间，在遗传咨询的基础上，根据孕妇的具体情况，对胎儿进行特殊检查，明确诊断出胎儿是否患有某种遗传病或先天畸形，为确定继续或终止妊娠提供依据。它是近代医学遗传学与临床医学相结合而发展起来的一门科学，包括免疫学诊断、B超影像学诊断、细胞遗传学诊断和基因诊断等,是预防性优生学的重要组成部分。产前