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出血热病毒出血热（Hemorrhagicfever）不是一种疾病的名称，而是一组疾病或一组综合征的统称。这些疾病或综合征是以发热、皮肤和粘膜出现瘀点或瘀斑、不同脏器的损害和出血，以及低血压和休克等为主要特征的。引起出血热的病毒种类较多，它们分属于不同的病毒科（表31-1）。目前在我国已发现的有肾综合征出血热病毒、新疆出血热病毒和登革病毒。表31-1人类出血热病毒及其所致疾病病毒科病毒主要媒介所致疾病分布披膜病毒科基孔肯雅病毒蚊基孔肯雅热亚洲、非洲黄病毒科黄热病病毒蚊黄热病非洲、南美洲登革病毒蚊登革热亚洲、加勒比海地区Kyasanur森林病病毒蜱Kyasanur森林病印度Omsk出血热病毒蜱Omsk出血热俄罗斯布尼亚病毒科肾综合征出血热病毒啮齿动物肾综合征出血热亚洲、欧洲、非洲、美洲Rift山谷热病毒蚊Rift山谷热非洲克里米亚-刚果出血热病毒蜱克里米亚-刚果出血热非洲、中亚新疆出血热病毒蜱新疆出血热中国新疆沙拉病毒科Junin病毒啮齿动物阿根廷出血热阿根廷Machupo病毒啮齿动物玻利维亚出血热玻利维亚Lassa病毒啮齿动物Lassa热非洲丝状病毒科Marburg病毒猴、蚊？Maburg出血热非洲、德国Ebola病毒？未确定Ebola出血热非洲第一节汉坦病毒汉坦病毒（Hantavirus）是布尼亚病毒科（Bunyaviridae）的一个新属。根据其抗原性及基因结构特征的不同，目前至少可区分为6个型。其中汉滩病毒、多布拉伐-贝尔格莱德病毒、汉城病毒和普马拉病毒为肾综合征出血热（Hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome，HFRS）的病原；辛诺柏病毒、黑港渠病毒及囚犯港病毒为汉坦病毒肺综合症（hantaviruspulmonarysymdrome，HPS）的病原。HFRS是由鼠类等传播的自然疫源性急性病毒性传染病，以往此病在中国和日本被称为流行性出血热，在朝鲜和韩国被称为朝鲜出血热，在前苏联被称为远东出血热和出血性肾炎，在斯堪的纳维亚国家被称为流行性肾病。1980年世界卫生组织将其统一命名为肾综合征出血热。汉坦病毒的名称来自此病毒属的原型汉滩病毒76-118株（hantaanvirus），最先由韩国李镐汪等在1978年从韩国汉滩河附近流行性出血热疫区捕获的黑线姬鼠中分离出。此后各地相继从不同动物及病人体内分离出许多株病毒，现国际上通称为HFRS病毒。根据此病毒的形态学和分子生物学特征，目前已将其归入布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，另立为一个新属，命名为汉坦病毒属(Hantavirus)。为区别属及型的名称，在中译名上分别称为“汉坦病毒属”与“汉滩病毒”。一、生物学性状（一）形态结构病毒体呈圆形或卵圆形，直径约75～210nm，平均122nm。有包膜，包膜上有突起，长约6nm，方格状。病毒的核酸为单股负链RNA，分为L、M、S三个片段。分子量分别为2.7×106、1.4×106和0.6×106道尔顿。三个片段的碱基序列互不相同，但都具有同样的3′末端，为“3′AUCAUCAUCUG”，这一序列不同于布尼亚病毒科的其他属病毒。编码四种蛋白，即N、G1、G2和L。N为核蛋白，由S片段编码，其主要功能是包裹病毒RNA的三个片段，该蛋白免疫原性强。G1和G2均为糖蛋白，由M片段编码，有独立存在的中和抗原位点和血凝活性位点，但也可部分重叠。L为依赖RNA的RNA多聚酶，由L片段编码，在病毒复制中起重要作用。HFRS病毒的成熟方式为芽生成熟，其成熟过程与细胞的高尔基氏体和内质网有关。病毒在pH5.6～6.4时可凝集鹅红细胞。（二）培养特性多种传代、原代及二倍体细胞均对HFRS病毒敏感，实验室常用非洲绿猴肾细胞（VeroE6）、人胚肺二倍体细胞（2BS）等来分离培养该病毒。病毒在细胞内生长缓慢，一般需7～14d病毒滴度才达高峰，一般不引起可见的细胞病变，通常需采用免疫学方法进行鉴定。由于不同病毒在不同细胞上的适应性差异，决定其生长速度，与致病性强弱可能也有一定的关系。易感动物有多种，如黑线姬鼠、长爪沙鼠、小白鼠、大白鼠等，但除了小白鼠乳鼠感染后可发病及致死外，其余均无明显症状。（三）病毒型别已证实HFRS病毒与其他出血热病毒无关，与布尼亚病毒科其他4个属的病毒也无血清学关系。采用血清学方法（主要是空斑减少中和试验）以及RT-PCR技术和酶切分析方法，可将HFRS病毒分为不同型别，见表31-2。从我国不同疫区、不同动物及病人分离出的HFRS病毒，分属于Ⅰ型和Ⅱ型，两型病毒的抗原性有交叉。表31-2汉坦病毒的型别病毒流行地区所致疾病主要宿主Hantaan（Ⅰ型，HTN）亚洲、欧洲HFRS(EHF)黑线姬鼠Seoul（Ⅱ型，SEO）全世界HFRS(EHF)褐家鼠Puumala（Ⅲ型，PUU）欧洲、亚洲HFRS(NE)棕背鼠ProspectHill（Ⅳ型，PHV）北美、俄罗斯不致病草原田鼠Bayou(BAY)北美不清楚板齿鼠Dobrava病毒（Ⅵ型,DOB）欧洲HFRS黄颈姬鼠Thottapalaym病毒（Ⅶ型,TPM）印度不清楚臭鼠SinNombre(SNV)北美HPS鹿鼠BlackCreekCanal(BCC)北美HPS棉鼠ElMoroCanyan(ELMC)北美HPS西方巢鼠HPS米鼠（四）抵抗力病毒抵抗力不强。对酸（pH3.0）和丙酮、氯仿、乙醚等脂溶剂敏感。一般消毒剂如来苏尔、新洁尔灭等也能灭活病毒。病毒对热的抵抗力较弱，56～60℃30分钟可灭活病毒。紫外线照射（50cm、30分钟）也可灭活病毒。二、流行特点目前世界上已发现能携带本病毒的鼠类等动物百余种，疫源地遍及世界五大洲。在亚洲、欧洲、非洲和美洲28个国家有病例报告。我国是HFRS疫情最严重的国家，自本世纪30年代首先在黑龙江省孙吴县发现此病后，疫区逐渐扩大，现已波及二十八个省、市、自治区。自80年代中期以来，年发病人数超过10万，病死率为3～5%，有的地区高达10%。黑线姬鼠和褐家鼠是我国各疫区HFRS病毒的主要宿主动物和传染源。此病有明显的地区性和季节性，与鼠类的分布与活动有关。Ⅰ型HFRS发病多集于秋冬之间，Ⅱ型则多集中于春夏之间。HFRS的传播途径尚未完全肯定，认为可能的途径有3类5种，即动物源性传播（包括通过呼吸道、消化道和伤口3种途径）、虫媒传播和垂直传播。其中动物源性传播是主要的传播途径，即携带病毒的动物通过唾液、尿、粪便排出病毒污染环境，人或动物通过呼吸道、消化道摄入或直接接触感染动物受到传染。螨类也可能是该病的传播媒介。三、致病性与免疫性（一）致病性病毒感染后，对毛细血管内皮细胞及免疫细胞有较强的亲嗜性和侵袭力。潜伏期一般为两周左右，起病急，发展快。典型病例具有三大主症：即发热、出血和肾脏损害。HFRS的发病机理很复杂，目前一般认为病毒直接作用是发病的始动环节，而免疫病理损伤也起重要作用。病毒感染造成病毒血症以及全身毛细血管和小血管损伤，引起高热、寒战、乏力、全身酸痛、皮肤和粘膜出现出血点或出血斑，重者还可有腔道或各脏器出血、肾脏损害出现血尿、蛋白尿，电解质紊乱。广泛的毛细血管和小血管损伤引起的出血、血浆渗出和微循环障碍等造成低血压或休克。病程早期血液中IgE水平增高，提示Ⅰ型变态反应可能通过血管活性物质的作用，使小血管扩张，渗出增加。另外在早期病人体内即可出现大量循环免疫复合物，在血管壁、血小板、肾小球及肾小管上有免疫复合物沉积，血清补体水平下降；血清中也可检出抗基底膜和抗心肌抗体，这些现象表明Ⅲ型和Ⅱ型变态反应造成的免疫病理损伤也参与了HFRS的致病。（二）免疫性人对HFRS病毒普遍易感，但仅少数人发病，大部分人呈现隐性感染状态，特别是Ⅱ型疫区的人群隐性感染率更高。感染后抗体出现早，发热1～2天即可检测出IgM抗体，第7～10天达高峰；第2～3天可检测出IgG抗体，第14～20天达高峰，IgG抗体在体内可持续存在30余年。近年来的研究结果表明，在不同的抗体成份中，对机体起免疫保护作用的主要是由G1和G2糖蛋白刺激产生的中和抗体和血凝抑制抗体，而由N蛋白刺激产生的特异性抗体在免疫保护中也起一定作用。细胞免疫在对HFRS病毒感染的免疫保护中起同样起重要作用，HFRS病人的抑制性T细胞功能低下，Tc细胞和B细胞功能相对增强，一些细胞因子（如白细胞介素1、干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素2受体、前列腺素E2等）的水平在HFRS的不同病期也有明显变化。值得指出的是，上述细胞免疫（包括一些细胞因子）与特异性抗体一样，除参与抗感染免疫，具有抵御和清除病毒的作用以外，也参与变态反应，即也可能是造成本病免疫病理损伤的原因之一。HFRS病后可获持久免疫力，一般不发生再次感染，但隐性感染产生的免疫力多不能持久。四、微生物学检查（一）病毒分离病人急性期血液、尸检组织或感染动物的肺、肾等组织均可用于病毒分离，组织需研磨成悬液。常用Vero-E6细胞分离培养，培养7～14天后，用免疫荧光染色法检查细胞内是否有病毒抗原，胞浆内出现黄绿色颗粒荧光为阳性。也可取检材接种易感动物来分离病毒，常用者为小白鼠乳鼠，通过腹腔或脑内接种，接种后逐日观察动物有无发病或死亡，并定期取动物脑、肺等组织，冰冻切片或将组织研磨成悬液后分别用免疫荧光法或ELISA检查是否有病毒抗原。用细胞或动物分离培养阴性者继续盲传，连续三代阴性者方能肯定为阴性。此外在进行动物实验时采取严格的隔离及防护措施，以防止发生实验室感染。（二）血清学检查检测特异性IgM具有早期诊断价值。根据情况可选用间接免疫荧光法和ELISA，后者又可分为IgM捕获法和间接法，其中以IgM捕捉法的敏感性和特异性为最好。检测特异性IgG抗体IgG抗体出现也较早，维持时间很长，因此需检测双份血清（间隔至少一周），恢复期血清抗体滴度比急性期升高4倍以上可确诊。常用检测方法为间接免疫荧光法和ELISA。此两种方法还可用于血清流行病学调查。检测血凝抑制抗体采用血凝抑制试验进行检测，在辅助诊断和流行病学调查中也较常用。四、防治原则（一）一般预防主要采取灭鼠、防鼠、灭虫、消毒和个人防护等措施。（二）特异预防目前国内外已初步研制出三类HFRS疫苗，即纯化鼠脑灭活疫苗（分别由朝鲜、韩国及我国研制）、细胞培养灭活疫苗（包括Ⅰ型疫苗和Ⅱ型疫苗，均由我国研制）和基因工程疫苗（由美国研制）。我国研制的前二类疫苗在不同疫区进行大量人群接种，显示抗体阳性率高达92％，保护率达93％～97％。（三）治疗原则对HFRS应坚持“三早一就”（早发现、早休息、早治疗、就近治疗）。目前尚无特效疗法，主要是采取以“液体疗法”为基础的综合治疗措施。有报道病毒唑和病人恢复期血清对早期病人有一定疗效。第二节新疆出血热病毒新疆出血热病毒是从我国新疆塔里木地区出血热病人的血液、尸体的肝、脾、肾、淋巴结以及在疫区捕获的硬蜱中分离到的。其形态结构和抵抗力等与HFRS病毒相似，但抗原性、传播方式和致病性等均与HFRS病毒不同。小白鼠、乳鼠对此病毒高度易感，可用于病毒分离和传代。目前已将该病毒归属于布尼亚病毒科的内罗病毒属（Nairovirus）的克里米亚-刚果（Crimean-Congo）出血热病毒组。新疆出血热是一种自然疫源疾病，主要分布于有硬蜱活动的荒漠和牧场。牛、羊、马、骆驼等家畜及野兔、刺猬和狐狸等野生动物是储存宿主。传播媒介为亚洲璃眼蜱(Hyalommaasiaticum)，实验观察到蜱可卵经传递此病毒，因此蜱又是此病毒的储存宿主。新疆出血热的发生有明显的季节性，每年4～5月为流行高峰，与蜱在自然界的消长情况及牧区活动的繁忙季节相符合。人被带毒蜱叮咬而感染。潜伏期7天左右，起病急骤，有发热、头痛、困倦乏力、呕吐等症状。病人早期面部、胸部皮肤潮红，继而在口腔粘膜及其他部位皮肤有出血点，严重病人有鼻出血、呕血、血尿、蛋白尿甚至休克等。病后第6天血清中可出现中和抗体，第14天达高峰，并可维持5年以上；补体结合抗体至第2周才出现，且上升缓慢，滴度也低。病后免疫力持久。我国已研制成功新疆出血热的疫苗，系采用感染乳鼠脑组织后精制而成，在牧区试用的初步结果表明安全有效。流