药物效应动力学

教学目标目的要求掌握药物的基本作用、受体理论、量效关系、药物安全范围、治疗指数、不良反应;熟悉不同给药方法对药物效应的影响。讲授重点1．药物的基本作用：作用的基本表现、作用的选择性、治疗作用和不良反应；2．药物剂量与效应的关系：量效曲线的理论与实际意义；效能、效价强度及治疗指数、安全范围的概念和意义；3.作用原理（机制）：作用于受体及其它生理化过程；受体的基本概念，亲和力、内在活性与药物作用强度、效能、激动药、拮抗药和部分激动药的关系；讲授难点1.药效学的基本概念；2.药物的作用机理。第一节药物作用的基本规律一、药物作用1、药物作用与药理效应作用：药物对机体的初始作用。效应：初始作用引起的机体机能改变。肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌受体（作用）血管平滑肌收缩血压上升（效应）药理效应机体器官原有功能水平的改变凝血药加强凝血过程减弱抗凝系统利尿剂抑制肾小管H2O、Na+重吸收强心甙化学结构与药理效应构效关系兴奋：使机体原有功能水平↑抑制：使机体原有功能水平↓2、药物的基本作用二、药物作用的方式1、直接作用和间接作用2、局部作用和吸收作用3、药物作用的选择性指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。形成原因：1）药物在体内的分布不均2）组织器官的结构不同3）生化功能差异意义：1）药物分类依据2）临床选药基础三、药物作用的双重性治疗效果使患者机体恢复正常对因治疗（消除致病因素）（一）治疗作用对症治疗（改善症状）补充治疗（二）不良反应给病人带来痛苦和不适的反应药源性疾病1、副作用在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。特点1)治疗量产生2)多数比较轻微3)与治疗作用可以互相转化4)可预知松驰平滑肌扩瞳阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解胃肠绞痛便秘视力模糊检查眼底副作用治疗作用2、毒性反应用量大，可预知，应避免急性毒性CVS、CNS、R慢性毒性肝、肾、骨髓、内分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突变3、后遗效应血浓阈浓度以下，残存药理效应短期；长期4、撤药反应突停，原有疾病(症状）加剧5、变态反应特点：免疫反应半抗原与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效致敏物：药物代谢产物杂质6、特异质反应由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。特点：非免疫反应高敏体质与剂量有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效7、耐受性8、依赖性第二节药物的量效关系一、剂量极量：临床允许使用的最大剂量。有一次极量或一日极量。即用药的份量。按药物的效应由小到大，把剂量分为几种。剂量作用强度最小有效量常用量（治疗量）极量最小中毒量最小致死量二、量效关系在一定的范围内药理效应与剂量成正比。量效关系常用量-效曲线（D-E曲线）表示。（一）量反应的量效曲线量反应:药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压等。量反应量效曲线的特点1、反映效应的量随剂量而变化的情况2、效应可用实测值或最大效应百分数表示3、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾S形，以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4、可通过测定药物的效价强度和效能来评价药效。LogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Emax药物作用的量效关系曲线（A）（B）最大效应随着药物剂量的增加，药物效应增强，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量而效应不再增强，这一药理效应的极限称为最大效应。效能即内在活性效能效价强度能引起等效反应的相对浓度或剂量。(即等效剂量比)剂量每日尿排钠量mmol效价强度：氢氯噻嗪呋噻米效能：呋噻米氢氯噻嗪氢氯噻嗪呋噻米各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪（二）质反应的量-效曲线质反应药理效应以阳性或阴性，全或无的方式表示，如死亡或生存，惊厥或不惊厥。质反应量-效曲线的特点1、表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。2、观察各剂量组中某效应出现的百分率（频数）3、求得所测指标的中值剂量，进行药效及安全性评价。半数有效量（ED50）引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。半数致死量（LD50）引起50%实验动物死亡的药物剂量反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量（medianeffectivedose,ED50)半数致死量（medianlethaldose,LD50)治疗指数（TI）TI＝LD50ED50﹥3药物的半数致死量与半数有效量的比值。(三)量效曲线的意义1、评价药效：半数有效量（ED50）效能效价强度2、评价药物的安全性半数致死量（LD50）治疗指数（TI）第三节药物的作用机制一、药物作用机制的分类（一）非特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制1、参与或干扰代谢过程2、影响物质转运过程3、影响酶的活性4、作用于受体内源性配体神经递质激素自体活性物质外源性配体:药物（一）受体1、受体的概念（1）受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能与特异性配体结合，并产生效应。（2）受点（3）配体二、药物作用的受体理论2、受体特性灵敏性:剂量小特异性：结构要求高饱和性：数目有限可逆性：结合后可解离多样性：分布不同，效应不同（二）药物与受体1、结合方式2.作用于受体的药物分类药物与受体结合并产生效应需要二个条件：亲和力；内在活性亲和力与效价强度亲和力即药物与受体结合的能力，反应药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。内在活性与效能内在活性药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。（1）激动药完全激动药具有高亲和力和高内在活性(2)拮抗药具有较强的亲和力而无内在活性的药物。(3)部分激动药具有高亲和力和较低的内在活性竞争性拮抗药特点1、与激动剂可逆性竞争同一受体2、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。3、产生何种效应取决于两者浓度4、使激动剂的量效曲线平行右移，但Emax不变5、可用拮抗参数（pA2）表示其作用强度非竞争性拮抗药特点1、使激动药的亲和力与内在活性均2、使激动剂的量效曲线右移，Emax↓（三）受体理论1、受体学说占领学说两态模型学说2、受体调节（1）向上调节：受体数目增多、亲和力增大或效应力增强。如长期应用拮抗药（2）向下调节：受体数目减少、亲和力减小或效应力减弱。如长期应用激动药4、细胞内信号转导第一信使:多肽类激素、神经递质、细胞因子第二信使：cAMPcGMP肌醇磷脂钙离子第三信使：生长因子转化因子