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肿瘤学（曾益新主编）笔记1第一章绪论现代医学的三大挑战：癌症、病毒性疾病、老年性疾病。癌症泛指所有的恶性肿瘤。肿瘤则包括良性肿瘤和恶性肿瘤良性肿瘤包括纤维瘤、软骨瘤等恶性肿瘤包括神经母细胞瘤、黑色素瘤等对来源于上皮组织来源的恶性肿瘤称之为癌，对间叶组织来源的恶性肿瘤则称之为肉瘤，这种区分除了在于肿瘤外观形态上的区别，还在于前者易于经淋巴道转移，而后者多经血液系统播散。血液系统肿瘤多起因于白细胞的恶性增长，使外周血中出现大量肿瘤细胞，血液呈现乳糜样颜色，故名白血病。肿瘤不管是良性还是恶性，也不管是上皮组织来源还是间叶组织来源，本质上都表现为细胞失去控制的异常增殖，这种异常生长的能力除了表现为肿瘤本身的持续生长外，在恶性肿瘤还表现为对邻近正常组织的侵犯及经血管、淋巴管和体腔转移到身体其它部位，而这往往是肿瘤致死的原因。第一节对肿瘤认识发展的历史一、中医对肿瘤的认识二、西医对肿瘤的认识化学致癌学说：长期清扫烟囱的男孩容易发生阴囊癌从事苯胺染料工业的工人容易得膀胱癌给兔耳长期抹煤焦油诱发肿瘤从煤焦油中分离出致癌成分——苯并芘从巴豆中分离出佛波酯病毒致癌学说：Rous证明一种鸡的肉瘤可以经由无细胞的滤液而移植，后来借助电子显微镜技术证明其病原就是Rous肉瘤病毒，从而确立了病毒致癌学说。人体肿瘤与病毒的关系则首先在Burkitt淋巴瘤得到证实，引起该肉瘤的病毒后来证明是EB病毒，EB病毒还与鼻咽癌关系密切。物理致癌学说：紫外线引起皮肤癌分子肿瘤学：第一个病毒癌基因Src从Rous肉瘤病毒中分离出来，并在正常人、动物的细胞中也找到了Src基因的存在，被为前癌基因或原癌基因proto-oncogene针对癌基因及其功能，提出了两次打击学说：在有遗传性的病例，患者在出生时就从双亲遗传获得了一个变异的致病基因，在后天成长过程中另一个等位基因再发生变异，这样两次打击导致了肿瘤的发生。而非遗传性病例两次变异都在后天发生，因此发病也较晚。这种类型的肿瘤相关称之为抗癌基因，亦即抑癌基因。p53是目前发现在人类肿瘤中突变率最高的抑癌基因，并且在DNA修复、细胞凋亡、细胞分化及细胞周期的调空方面起着非常重要的作用。由于突变的p53基因所具有的协同转化细胞的能力及其在肿瘤组织中的大量积累，p53曾被误认为是癌基因。1989年才真正明确p53是抑癌基因。抑癌基因的发现不仅对于阐明一些具有遗传倾向的肿瘤如乳腺癌、大肠资等的发病机制意义重大，对于认识细胞活动的分子机制也起到了巨大的推动作用。第一节肿瘤学的现状与发展趋势一、流行病学状况肿瘤的发病机制物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。与治疗临床诊断、仪器诊断、实验室和病理诊断的综合CT、MRI、PET技术PCR技术、基因芯片技术及其它基因检测手段可以比较正确的反映肿瘤组织或体液中一些基因的变化，对肿瘤的诊断及预后判断具有一定的意义。肿瘤的治疗：外科手术、放疗、化疗、基因治疗二、我国的肿瘤研究第二章肿瘤多因素多步骤发病机制与肿瘤发病相关的因素依其来源、性质与作用方式的差异可以分为内源性与外源性两大类。外源性性因素来源与外界环境，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌毒素等。内源性因素则包括集体的棉肿瘤学（曾益新主编）笔记2衣状态、遗传因素、激素水平以及DNA损伤修复能力。第一节化学致癌目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物chemicalcarcinogen一、化学致癌物的分类根据化学致癌物的作用方式可以将其分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。所谓直接致癌物是指这类化学物质进入提内后能与提内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物，如各种致癌性烷化剂、亚硝酰胺类。所谓间接致癌物，是指着类化学物质进入体内后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，边成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。包括多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及黄曲霉素等。促癌物又称为肿瘤促进剂。促癌物单独作用于机体内无致癌作用、但能促进其它致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油（佛波醇二酯）、糖精及苯巴比妥等。根据化学致癌物与人类肿瘤的关系又可将化学致癌物分为肯定致癌物、可以致癌物、以及潜在致癌物。肯定致癌是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。可疑致癌物具有体外转化能力，而且接触时间与发癌绿相关，动物致癌实验阳性，但结不恒定；此外这类致癌物质、缺乏流行病学方面的证据潜在致癌物一般在动物实验中可以获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。与人类肿瘤有关的部分致癌物肯定致癌物可疑致癌物潜在致癌物砷及砷化物丙烯腈氯仿联苯胺碱性品红DDT苯黄曲霉素四氯化碳石棉氮芥二甲基肼二、化学致癌物的代谢活化一般将未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物，称为前致癌物；经过体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物称为近致癌物；近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物。终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子结合导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。在间接致癌物的代谢活化过程中涉及到一系列的酶类。其中最重要的活化酶是混合功能氧化物系统，包括P450和P448。细胞色素P450是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌组织、肝、肾、肺、脑、及脂肪组织中的画面内质网上。目前认为细胞色素P450基因的多态性是肿瘤易感性的一个重要方面。他们通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出提外，因此该酶系统对化学致癌物的代谢具有两重性。如3，4-苯并芘是一种间接致癌物，其在代谢活化过程中需要经过酶介导的两次环氧化和一次水化，从而形成近致癌物而与细胞DNA等大分子结合，但是如果该环氧化物进一步水化，则可形成四醇化合物并与谷光苷肽或葡萄糖醛酸结合而解毒。三、DNA加和物的形成致癌物经过酶活化最终形成带有亲电子基团的终致癌物后，可与细胞的生物大分子结合，其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰形成致癌物-DNA加合物。致癌物与DNA的结合有非共价键及共价键良种方式。其中非共价键结合又有内插及外附两种类型。非共价键结合方式主要见于体外实验，体内主要以共价键方式形成致癌物-DNA加合物。DNA加合物形成后可以造成多种形式的DNA损伤，如碱基替代、缺失、插入、颠换，这些损伤进一步造成移码突变、点突变，使DNA复制时发生碱基配对错误。化学致癌物除了可与细胞核DNA结合外，目前证明亦可与线粒体DNA交互作用，这会总加合物的形成可能与细胞能量代谢障碍，离子内环境失恒有关。裁定DNA加合物的方法有免疫法、荧光法和32P-后标记法。肿瘤学（曾益新主编）笔记3四、遗传因素影响对致癌物的敏感性由于间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物，所以遗传因素对酶体系活性的影响将影响到致癌物的代谢活化。多环芳烃类化合物（PAH）是环境，特别是香烟烟雾中最重要且危害深广的一类致癌物，其体内代谢活化主要是由细胞色素P4501A1（CYP1A1）基因编码的芳香烃类羟化酶（AHH）完成。芳香烃类羟化酶在组织细胞内的浓度越高，该组织对化学致癌物3，4-苯并芘的敏感性越强；体外培养细胞内AHH酶活性越高，芳香烃类化学致癌物就越容易引起这种细胞的恶性转化。五、化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关化学致癌物攻击的靶为细胞的瘤基因和抑瘤基因，从而引起瘤基因的激活和抑瘤基因的灭活。化学致癌物诱发的肿瘤常常表现为特定的基因位点改变，即这种特定的基因位点改变与化学致癌物类型有关，或与肿瘤类型有关。六、化学致癌物的累积和协同效应致癌物同时或相继作用于机体后，表现为化学致癌物的累积作用和协同作用。所谓累积作用是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和。此外动物同时暴露于几种致癌物，对靶器官有协同效应。七、常见的化学致癌物（—）多环芳香烃类（二）芳香胺与偶氮染料（三）亚硝胺类包括亚硝酰胺和亚硝胺两类。亚硝酰胺为直接致癌物，物理性质不稳定，体外试验可使细胞恶性转化，体内实验可诱发动物多种器官的肿瘤，如甲基亚硝基脲。亚硝胺类为间接致癌物，需经体内代谢后才有致癌性，又分为脂肪族和环状亚硝胺。亚硝胺类化合物在环境中存在的方式有两个显著的特征：1.广泛存在2.环境中存在很多可以合成致癌性亚硝胺的前身物质。第二节物理致癌电离辐射是最重要的物理性致癌因素紫外线照射引起的皮肤癌，与DNA中形成嘧啶二聚体有关。电离辐射对生物靶损伤的机制主要是产生电离，形成自由基。第三节致瘤病毒EB病毒是最早发现的与人肿瘤存在明显病因学关系的病毒。一、致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤有关的病毒可以分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒有五大类：乳-多-空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒类及痘病毒类。致瘤性DNA病毒的共同特征为：病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的六基因多整合至宿主细胞DNA上。研究证明：某些DNA病毒在染色体上的定位具有倾向性，这种定位的倾向性往往表现为累及多个染色体的位点，可能涉及到染色体的脆性部位和原瘤基因的位点，这为进一步确定DNA病毒致瘤的机制提供了新的启示。此外，DNA病毒一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细胞周期，并与抑瘤基因相互作用。DNA病毒感染宿主细胞之后，根据宿主细胞的性质可以分为允许性细胞和非允许性细胞。所谓允许性细胞是指当DNA病毒感染细胞后它能够复制并最终导致细胞的死亡。这种细胞往往是病毒的自然宿主。所谓非允许性细胞是指当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒复制的效率很低，甚至完全不能复制，但细胞能够存活。因此允许性细胞感染又称为裂解性感染；非允许性感染又称为流产性感染。在允许性感染的早期，病毒产生转化蛋白，在感染的晚期，在核内形成病毒颗粒，细胞进一步裂解，将新的病毒释放。在非允许性感染中，病毒的基因组整合到细胞的DNA中，使细胞发生转化。与人类、禽类、哺乳类动物肿瘤有关的致瘤性RNA病毒主要是逆转录病毒。其分类有多种原则：根据病毒形态可分为A、B、C、D四种类型，与肿瘤有病因学联系的逆转录病毒主要是C型，其次是B肿瘤学（曾益新主编）笔记4型。A型可能为B、C型病毒的不成熟形式，D型病毒是从恒河猴乳腺中分离出来的，目前还未证明它的致瘤作用。根据病毒基因组结构是否完整，又可分为非缺陷型及缺陷型RNA致瘤病毒。非缺陷型无需辅助病毒，可以产生完整的病毒颗粒。一个非常典型的例字是含有src瘤基因的肉瘤病毒，在这个病毒的基因组，具有完整的gag、pol与env基因，此外还有瘤基因src，编码的蛋白产物为分子量60KD、具有酪氨酸激酶活性的PP60。近年来的进展表明，PP60参与信号传导途径，与多种肿瘤发病相关。缺陷型RNA致瘤病毒基因组结构长具有缺陷，最常见的缺失为pol与env基因的缺失，但是却含有与病毒致瘤相关的瘤基因。因此，在其基因组结构中往往形成gag-onc融合基团，产生相应的融合蛋白。这类缺陷型RNA致瘤病毒需要在辅助病毒的协助下才能形成完整的病毒颗粒。根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力，还可分为急性和慢性RNA致瘤病毒两类。急性RNA致瘤病毒诱发动物产生肿瘤的潜伏期一般为3-4周，并具有在体外转化细胞的能力。这类病毒基因组中的结构基因常有部分丢失，病毒瘤基因常取代了丢失部分，这样病毒的复制功能有缺陷，因此需要在辅助病毒协助下才能产生完整的病毒颗粒。这类病毒的致瘤性与其基因组中的瘤基因有关。慢性RNA致瘤病毒在动物中潜伏期较长，一般4-12个月才能诱发肿瘤，对体外培养的细胞无转化能力，为非缺陷型病毒，在感染的细胞内能复制产生完整的病毒颗粒，但它不带致瘤基因。可整合到宿主细胞基因组内，由于病毒基因组的长末端重复序列（LTR）的插入，位于LTR内的病毒启动子或增强子致使细胞内某