全球疫苗储备进展

【综述】全球疫苗储备进展引言纵观历史，人类为了保存一些大宗物品，如武器、石油、食品和救灾物资等，建立了各种各样的储备库。在公共卫生领域，已经针对一些特定疫苗建立了全球疫苗储备库，主要是为应对可能发生的疾病流行做好准备。由于可负担疫苗的供应有限，为了缓解供应不足及应对更多的疾病，引发了关于扩大疫苗储备数量及使用范围的讨论[1]。其中一项讨论结果是世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）决定建立一个口服霍乱疫苗的全球储备库，以备发生疫情时使用，该措施已被纳入霍乱综合防控策略中[2]。建立这种储备库的决策很复杂，涉及诸多因素，例如疾病流行病学特征、口服霍乱疫苗的使用推荐、疫苗费用、全球可用疫苗的数量，尤其是既往其他疫苗储备库的经验。总结这些经验所获得的知识对于规划口服霍乱疫苗储备库的过程至关重要，并且能够使其更为迅速地运作起来。通过对疫苗储备相关的科学文献和报告资料进行回顾，以及对专家进行访谈，我们描述了一些重要的全球疫苗储备库的用途和功能，回顾和学习了建立及维护这些储备库的经验，并评估了有利于未来疫苗储备库发展的相关因素。疫苗储备库的用途疫苗储备库通常定义为以备不时之需的累积疫苗储备供应。疫苗储备可以是在若干分散地区进行的物理储存，也可以是虚拟储备，例如与疫苗生产厂商约定好预留一定数量的疫苗，以便在有紧急情况时可以按要求进行调拨。由于疫苗生产周期较长，因此对于所有储备库而言，对明确的疫苗需求提供快速的调拨是一个重要的潜在目标。疫苗储备既可以统一维护供全球范围内调拨使用，也可由单一国家维护以供其国内使用。储备疫苗可用于多种情况，例如应急响应、非紧急状态下的疾病预防，以及在供应短缺期间填补需求缺口[3,4]。对于应急响应，疫苗储备可用于应对确认已发生或预测将会在局部地区或区域（或两者皆有）发生的疫情、全球大流行或生物恐怖主义威胁[5]。纵观历史，由于费用过高或全球供应短缺，个别国家并未针对存在流行趋势的疾病（如黄热病和流行性脑膜炎球菌性脑膜炎）储备足够数量的疫苗，而是根据目标地区的分布进行疫苗储备，以应对确认的紧急需求[1,6-8]。此外还建立了其他全球和全国性疫苗储备库，作为针对预期的重大疫情或大流行（例如人感染高致病性禽流感病毒H5N1），以及生物恐怖主义（例如天花）应急响应的预防性措施[3,9,10]。疫苗储备可通过保障常规免疫接种或疫苗群体性接种活动中的疫苗供给，从而达到预防疾病的目的[4,7,11]。这通常仅作为疫苗储备的次要目标。在规定时间段内未在疾病流行状况下动用的储备疫苗，可在其失效之前调配给一些国家用于疾病防控，从而充分利用储备疫苗（例如黄热病疫苗）[11]。最后，疫苗储备还可以用于填补供应短缺[4,12]。用于这一目的疫苗储备库通常是由国家层面建立并管理。例如，在美国疫苗供应中断事件发生期间，美国儿科疫苗储备项目提供了6个月的常规儿童疫苗供应[4]。全球疫苗储备库概述目前，共有4个全球疫苗储备库正在运转，主要用于应急响应（表），包括天花疫苗、脑膜炎球菌疫苗、黄热病疫苗和口服霍乱疫苗储备库。2007年流感大流行期间曾计划建立第5个全球疫苗储备库（疫苗生产厂商承诺提供所需数量的疫苗），但未付诸实施。2013年，WHO免疫战略咨询专家组得出结论，因并无相关需求，不应建立该疫苗储备库[9]。天花疫苗储备库天花是一种曾在全球流行的致命性疾病，在1980年的世界卫生大会上已宣布天花被消除[13]。该声明呼吁停止对儿童进行天花疫苗常规接种，及维护天花疫苗储备库。至1983年时，所有成员国均停止了天花疫苗的常规接种，一些成员国为了应对天花暴发或生物恐怖袭击而建立了本国的疫苗储备库[3,13]。随后，建立了一个由WHO管理的全球储备库（表），储备WHO成员国捐赠的第一代、第二代和第三代天花减毒活疫苗，用于应急响应[9]。2004年时，正痘病毒感染特别委员会建议储备库应储存2亿剂天花疫苗，并且绝大部分在转赠前可作为捐赠国的国内储备[14]。然而，在接下来的一年中，一项涉及多个欧洲和北美城市的模拟生物恐怖主义演习显示，31个国家及WHO管理的全球储备库中的天花疫苗仅能覆盖大约10%的全球人口[15]。仅8个参与国家具备覆盖本国100%人口的供应量，这就提出了一个问题，即当暴发天花时，疫苗应供给哪些人接种。2013年，WHO战略咨询专家组被要求提供关于储备量的建议。在当时，WHO的全球储备量为瑞士实体储备库中的240万剂和来自各捐赠国国内储备库中的3300万剂[9]。WHO战略咨询专家组通过回顾现有的疫苗数量、疫苗免疫原性、保护效果及安全性等相关数据，提出了关于最佳储备量的建议[9]。该专家组总结认为，虽然很难确定天花疫苗的最佳储备量，但估计WHO储备库及全球范围内各国的储备库共计达到6~7亿剂天花疫苗的储备量将足以应对一次天花大流行[9]。至2014年9月，WHO天花疫苗储备库中包含3500万剂疫苗，分别来自位于瑞士实体储备库和其他捐赠国的国内储备库（表）。自该储备库建立以来，尚未动用过所储存的疫苗。脑膜炎球菌疫苗储备库脑膜炎球菌病是导致全球范围内儿童和青少年细菌性脑膜炎的首要原因，即使能够早期发现并给予恰当的治疗，估计病死率仍高达5%~10%，并且可能导致幸存者发生实质性和永久性的神经系统后遗症[16-18]。大规模疫情定期出现于非洲脑膜炎地带，即横贯塞内加尔到埃塞俄比亚的非洲大陆[18]。由于几种血清型均可能导致发生这种流行性疾病，并且不可预测，目前全球范围内已批准生产了多种疫苗，包括多糖疫苗和结合疫苗。多糖类脑膜炎球菌疫苗对2岁儿童的免疫原性较差，并且对4岁儿童提供的保护期限也相对较短[19-21]，这些疫苗主要用于应对暴发疫情。结合疫苗则有持续的免疫力，通常用于预防性免疫接种，而且已计划将其用于常规免疫接种。1997年，控制流行性脑膜炎球菌疫苗供应国际协作组[InternationalCoordinatingGroup，ICG；一个由WHO、联合国儿童基金会（UnitedNationsInternationalChildren'sEmergencyFund，UNICEF）、无国界医师组织及国际红十字联合会组成的协作组织]建立了国际脑膜炎球菌多糖疫苗储备库，为流行性脑膜炎提供快速、全球协调一致的应急响应，最初共储存了约500万剂疫苗及配套注射用品[6,7]。至2003年9月，该储备库共储存了约600万剂疫苗；其储备量的增加部分是由于2001~2002年非洲W135脑膜炎疫情所致。在这次疫情中，全球范围内出现疫苗供应不足及价格过高的情况[1]。这次流行同时也带动了专门供应ICG储备库的可负担、三价多糖疫苗的快速研发和生产[1]。该储备库目前包括有三价和四价多糖疫苗和单价A血清型（MenA）结合疫苗，由ICG进行管理（表）[6]，采取由疫苗生产厂商预留的虚拟储备方式。ICG配置疫苗的流程如下。首先，应由国家或该国的非政府组织提交疫苗需求计划，并满足疫苗发放标准，即具备实验室确认的疾病流行证据、已准备好进行大规模疫苗接种、有标准的疫苗储存条件和所需物资[22]。随后，WHO的ICG秘书处将需求计划发送给UNICEF、无国界医师组织、国际红十字联合会和WHO的技术同行，以进行传阅和评估，如有必要，可要求申请方进一步补充相关信息。如果提供的信息充分，ICG将在48小时内批复该请求。如果获得批准，UNICEF将采购疫苗和注射器材，并安排将疫苗运往该国，理想状态下会在批准后的7天内运达。由ICG管理和处置已接近失效期的多糖疫苗，如作为优先购买的疫苗捐赠用于高危人群。如果在规定时间段内MenA结合疫苗未用于控制疫情，ICG会将剩余的疫苗用于当年的常规预防接种。自1997年以来，已有超过5000万剂疫苗被分配至各国用于应对暴发疫情，并且每年均会保证约500~1500万剂疫苗以备使用（表）[22-26]。1997~2002年，由ICG呼吁捐助者对该应急疫苗储备库提供资金支持。2003年，ICG启用了一个资金募集申请系统，要求相应国家或捐助者使用这一系统补充资金。ICG机构通过该系统从捐助者处募集资金，使得面临暴发疫情的国家无论其支付能力如何，均能很快接收到疫苗。然而，由于获得补充资金并非疫苗发放的前提条件，这种资金募集方式并不足以维持储备库的长期运转，自2009年以来，脑膜炎球菌疫苗储备库改由全球疫苗免疫联盟（TheGlobalAllianceforVaccinesandImmunisation，GAVI；该联盟及其资金周转由WHO掌管）资助，通过这一方式，可以常年提前安排物资，随后再由卫生部、捐助者和ICG合作伙伴补充资金。独立于由泛美卫生组织负责的疫苗采购机制的周转资金，可以确保即使出现长期资金短缺，也能保证疫苗供应的可持续性[1]。已证实这种形式有效并且具有可持续性，因为捐助者的授权方并不允许其对预防性机制投资，其更愿意为应对疫情作出贡献。在2014年的脑膜炎流行季节，该储备库的储备量约为700万剂疫苗（WHO，内部数据）。黄热病疫苗储备库黄热病是一种发生于南美洲和撒哈拉以南非洲热带地区的蚊媒病毒性出血热，可引起局部暴发和大流行。据估计，2013年非洲因黄热病造成的严重病例达8.4~17万例，并导致2.9~6万例患者死亡[27]。1988年，UNICEF和WHO联合技术小组及全球扩大免疫规划咨询小组共同建议将黄热病疫苗列入黄热病流行国家的免疫规划中[8]。然而，由于用于疫苗采购的捐助资金短缺，高风险国家中的疫苗接种覆盖率仍处于较低水平，使得疾病负担仍居高不下[8]。1998年，WHO关于黄热病的技术共识会议中建议在南美洲和非洲的疫苗生产厂商中建立一个包含100万剂疫苗的紧急疫苗储备库，用于在大流行期间调拨（表）[8]。该储备库建立于2001年，包含200万剂疫苗（WHO，内部数据）。黄热病疫苗储备库中的疫苗处于循环流通状态，可用于应对疫情。对于在规定时间段内未用于应急响应的疫苗，可提供给高风险国家用于预防接种[11]。2003年，黄热病倡议组织（由GAVI联盟资助）开始应用与ICG控制流行性脑膜炎疫苗供应相类似的原则来管理黄热病疫苗储备。针对黄热病疫苗，ICG将遵循与脑膜炎球菌疫苗储备库相同的疫苗使用申请提交过程和决策过程，如果符合ICG应急响应的标准，则可免费获得这些疫苗。2010年，ICG建议为了确保黄热病应急疫苗储备的可持续性，由ICG秘书处针对疫苗储备建立了一个额外的资金周转机制（与脑膜炎球菌疫苗储备相似）。此后，黄热病疫苗储备库的管理、支配和疫苗发放均与上述脑膜炎球菌储备库相一致（图）[11,12]。2001~2013年间，该储备库发放了超过6500万剂黄热病疫苗，平均每年约发放500万剂。2014年，黄热病疫苗储备库的储备量约为600万剂（WHO，内部数据）。口服霍乱疫苗储备库据估计全球每年约有140~430万例霍乱病例，每年死亡病例达2.8~14.2万例[28]。扩大安全用水和卫生设施可及性方面进展缓慢、早期发现霍乱暴发的监测系统存在局限性，以及及时、恰当的医疗服务的缺乏，均加重了这一疾病负担[2]。2011年5月，世界卫生大会通过了一项决议，呼吁实施综合和全面的方法来控制霍乱，包括使用口服霍乱疫苗，建议“在适当的情况下，与推荐的其他预防和控制方法一起使用，而不是作为这些方法的替代方案”[29]。在霍乱疫苗全球供应短缺的背景下，作为应对这项决议的一个措施，WHO及其合作伙伴提出建立一个灭活口服霍乱疫苗储备库，供紧急情况下使用，以帮助减少霍乱流行期间的发病率和死亡率。2012年4月，WHO组织了一个技术工作组来筹建口服霍乱疫苗储备库，并制定了一个储备库的实施框架。工作组回顾了相关数据，并吸取其他现有疫苗储备库的经验，对储备库的使用、管理和监测提出了建议[2]。最终确定该储备库的监管模式将与ICG用于帮助各国控制流行性脑膜炎球菌性脑膜炎和黄热病的模式相同。工作组还就疫苗调拨、疫苗供给和筹资机制的具体标准进行了讨论[2]。鉴于疫苗供给存在不足，工作组建议该储备库的初始储备量为200万剂