全身性感染与多器官功能障碍综合征

177第十一章全身性感染与多器官功能障碍综合征目的要求：1．掌握全身性感染和多器官功能障碍综合征的基本概念及病因。2．了解全身性感染和多器官功能障碍综合征发病机理及病理生理。3．熟悉全身性感染和多器官功能障碍综合征临床特征。4．掌握全身性感染和多器官功能障碍综合征临床诊断与监测。5．熟悉全身性感染和多器官功能障碍综合征预防和治疗。全身性感染（SEPSIS）和多器官功能障碍综合征（MODS）是重症患者的主要死亡原因。据美国疾病控制中心2001年统计，美国每年约有75万人发生全身性感染，其中超过22.5万人死亡。因此，临床医师有必要提高对全身性感染和多器官功能障碍综合征的诊治水平。第一节基本概念1991美国胸科医师协会（ACCP）和重症医学会（SCCM）等讨论和制定了全身性感染及相关的标准化定义并推荐在今后临床与基础研究中应用新的概念及标准。该定义根据机体对感染的临床表现和各器官系统功能障碍的情况，把患者病情划分为从菌血症、全身性感染、严重感染、感染性休克直至多器官功能障碍综合征这样一个疾病严重程度逐渐加重的过程。该定义及同时修订的全身炎症反应综合征（SIRS），有助于临床医生早期发现全身性感染和给予早期治疗，并且对我们加深关于炎症、全身性感染、MODS发病机制及防治的认识具有十分重要的意义。目前，全身性感染及相关术语的概念和定义逐渐被临床医师所接受及采纳。（一）感染（infection）感染是指病原微生物、潜在病原微生物或其毒素侵入机体，引起机体组织局部或全身炎症反应的过程。必须强调，临床上许多感染可能没有微生物学证据。（二）菌血症（bacteremia）菌血症指循环血液中存在活体细菌，其诊断依据主要为血培养阳性。同样，也适用于病毒血症（viremia）、真菌血症（fungemia）和寄生虫血症（parasitemia）等。（三）全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）全身炎症反应综合征指任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应，且患者有2项或2项以上的下述临床表现：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/分钟；③呼吸频率＞20次/分钟或PaCO2＜32mmHg；④外周血白细胞计数＞12×109/L或＜4×109/L或末成熟细胞＞10%。SIRS是机体对各种损害产生的炎症反应，可由感染引起，也可由一些非感染性因素（如胰腺炎、严重创伤、大面积烧伤等）所致（图11-1）。SIRS是感染或非感染因素导致机体过度炎症反应的共同特征，MODS则是SIRS进行性加重的最终后果。因此，就本质而言，SIRS作为一临床病理生理反应是MODS的基础，也是多病因导致MODS的共同途径。SIRS导致的临床表现越强烈，发生严重感染和/（或）感染性178休克的可能性越大。图11-1（四）全身性感染（sepsis）全身性感染既往也称脓毒症，指由感染引起的SIRS，证实有感染灶存在或有高度可疑的感染灶。全身性感染可由任何部位的感染引起，临床上常见肺部感染、腹腔感染、胆道感染、泌尿系统感染、蜂窝织炎、脑膜炎、脓肿等。但是并非所有全身性感染患者都有阳性的血液微生物培养结果，大约有半数的感染性休克患者可获得阳性血培养结果。另外，“septicemia”曾译为“败血症”，以往泛指血中存在微生物或毒素。这一命名不够准确，歧义较多，容易造成概念混乱，因此建议不再使用这一名词。（五）严重全身性感染（severesepsis）严重全身性感染指全身性感染伴有器官功能障碍、组织灌注不良或低血压。（六）感染性休克（septicshock）感染性休克指在严重全身性感染患者给予足量液体复苏仍无法纠正的持续性低血压，常伴有低灌注状态或器官功能障碍。低灌注可表现为（但不限于）乳酸酸中毒、少尿或急性意识障碍。全身性感染所致低血压是指无其他导致低血压的原因而收缩压＜90mmHg或较基础血压降低40mmHg以上。值得注意的是，某些患者由于应用了正性肌力药物或血管收缩药物，在有低灌注状态和器官功能障碍时可以没有低血压，但仍应视为感染性休克。全身性感染、严重全身性感染及感染性休克是反映机体内一系列病理生理改变及临床病情严重程度变化的动态过程，其实质是SIRS不断加剧、持续恶化的结果。其中，感染性休克可以认为是严重全身性感染的一种特殊类型，以伴有严重组织灌注不良为主要特征。感染性休克是在全身性感染情况下所特有的，与其他类型休克的血流动力学改变有明显不同。其主要特点为：体循环阻力下降，心输出量正常或增多，肺循环阻力增加，组织血流灌注减少等，属分布性休克的一种类型。第二节发病机制及病理生理全身性感染的发病机制仍然是重症医学领域研究的热点与难点之一。尽管脏器功能支持的水平不断提高，但是临床治愈率仍未有大的提高，病死率始终徘徊在30%～50%左右。究其原因，关键是全身性感染及感染性休克的发病机制尚未明了，它涉及到复杂的机体全身炎症网络效应、基因多态性、免疫功能障碍、凝血及组织损害以及宿主对不同病原微生物及其毒素的不同反应等多个方面，与机体多系统、多179器官病理生理改变密切相关。一、细菌内毒素与全身性感染在全身性感染的发病机制中，一般认为细菌的内毒素对其发生发展可能具有促进作用。大量研究揭示，内毒素具有极广泛而又复杂的生物学效应，全身性感染、MODS病理生理过程中出现的失控炎性反应、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均可由内毒素直接或间接触发。内毒素是革兰阴性细菌细胞壁的脂多糖（1ipopolysaccharide，LPS）成分，见于细胞壁的外膜，细菌溶解时被释放。脂多糖分子包含三个部分：最外层是一系列低聚糖，根据细菌种类不同具有多种结构和抗原性；中间区域的低聚糖在革兰阴性菌中具有相似性，抗原多样性较少；最内部分是脂质A，见于需氧和厌氧的革兰阴性杆菌，具有高度的免疫活性，被认为与内毒素的大多数毒性作用有关。内毒素从革兰阴性菌释放出来后与内毒素结合蛋白（LBP）结合，这种结合可大大加强内毒素的生物学作用。LBP复合物随后作用于单核细胞、巨噬细胞表面的特异性CD14受体，通过激活Toll样受体-4（TLR4）和随之触发级联反应，活化核因子κB（NF-κB），后者作用于细胞核使之释放细胞因子。此外，内毒素还可激活补体系统和凝血反应。初步证实，革兰阳性菌、真菌、病毒和寄生虫病原体的成份也通过激活其他相应的TLRs触发一系列级联反应，释放TNF-α和其他细胞因子。目前认为，TLR是机体天然免疫反应的重要环节，激活后所释放的细胞因子在机体抗病、修复和愈合中起重要作用。健康时，促炎性（proinflammatory）因子与抗炎性（anti-inflammatory）因子的活性处于精微的平衡状态。疾病状态下，促炎和抗炎反应一旦失去平衡，则可能导致器官功能损害。二、炎症介质与全身性感染感染激活机体单核巨噬细胞系统及其他炎性反应细胞，产生并释放大量炎性介质，是导致全身性感染发生的基本原因。内源性炎性介质，包括血管活性物质、细胞因子、趋化因子、氧自由基、急性期反应物质、生物活性脂质、血浆酶系统产物以及血纤维蛋白溶解途径等。它们相互作用形成网络效应，一旦失控，可引起全身各系统、各器官的广泛损伤。细胞因子是由效应细胞分泌的细胞外信号蛋白，具有强大的生物学活性和调节自身细胞、邻近细胞和远隔部位细胞行为的作用。细胞因子通常可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可能在全身性感染的发生、发展中具有重要作用。健康动物注射内毒素后可在血浆中测出游离TNF-α，并诱发许多类似革兰阴性菌感染的症状；动物注射抗TNF-α单克隆抗体具有保护作用，特别是在给予内毒素之前注射抗体时。但TNF-α并非单独发挥作用，内毒素和上述细胞因子可广泛影响各种细胞（包括内皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、肝细胞和血小板等）和血浆成分（如补体、凝血系统等），导致各种内源性介质（IL-1、IL-6、IL-8、PAF、前列腺素、白三烯等）进一步释放，从而触发对机体有害的级联反应。三、免疫功能紊乱与全身性感染免疫功能紊乱在全身性感染发生、发展过程中具有重要作用。全身性感染的发生、发展和机体过度释放众多炎症介质，导致失控性全身炎症反应和免疫机能紊乱密切相关。严重全身性感染及MODS后期，患者免疫力往往减弱，尤其是细胞免疫功能严重受抑。全身性感染免疫功能紊乱的机制，一方面是T细胞功能失调，即炎症介质向抗炎反应漂移，另一方面则表现为细胞凋亡与免疫无反应性。调节性T细胞（Treg）作为免疫系统的重要调节细胞之一，在全身性感染复杂的免疫调节网络中主要发挥着对细胞免疫的抑制作用。全身性感染时机体表现为Treg水平持续增高，从而加剧免疫无反应状态，表现为对抗原刺激不发生反应性增殖并且也不分泌细胞因子IL-2。因此，清除机体内过多的Treg可能是免疫调理180全身性感染的新思路。目前的观点认为，在全身性感染中机体启动促炎反应的同时也启动了抗炎反应，只是在炎症发展的不同阶段二者作用主次不同，表现为早期以炎症反应为主，晚期则以抗炎反应为主或表现为混合抗炎反应。其中值得关注的是，全身炎症反应能够导致多种免疫细胞凋亡程序发生改变，后者又进一步造成或加剧了免疫炎症反应紊乱。所以，无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，如何调节免疫反应，恢复促炎和抗炎的平衡值得进一步研究。四、凝血功能紊乱与全身性感染在全身性感染发生发展过程中凝血活化、炎症反应及纤溶抑制相互作用，其中凝血活化是全身性感染发病的重要环节。凝血酶联接触系统的激活和吞噬细胞的活化使机体产生相同的炎症反应，二者相互作用，互为因果，形成恶性循环。内毒素和TNF通过诱发巨噬细胞和内皮细胞释放组织因子，可激活外源性凝血途径，被内毒素激活的凝血因子Ⅻ也可进一步激活内源性凝血途径，最终导致弥漫性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）的发生。重要器官的微血管内血栓形成可导致器官功能衰竭，而凝血因子的消耗和继发性纤溶系统的激活可导致凝血功能障碍，导致临床出血发生。目前已观察到全身性感染患者体内凝血抑制剂水平明显下降，且国外动物实验已证实，在全身性感染动物模型中给予凝血抑制剂替代治疗后动物死亡率明显下降。因此，补充抗凝物质，重新恢复凝血平衡，可终止失控的全身炎症反应，可能成为治疗全身性感染及MODS新的治疗方法。五、肠道细菌/内毒素易位与全身性感染肠道是机体最大的细菌及内毒素储存库，肠道细菌/毒素易位所致感染与随后发生的全身性感染及MODS密切相关。大量研究表明，严重损伤后的应激反应可造成肠粘膜屏障破坏、肠道菌群生态失调及机体免疫功能下降，从而发生肠道细菌/毒素易位，触发机体过度的炎症反应，导致器官功能损害。临床上即使部分患者经过积极的液体复苏等治疗改善了全身血流动力学状态，但肠道缺血可能仍然存在，并可能导致肠道细菌/内毒素易位的发生。因此，肠道因素在全身性感染发生发展中的作用不容忽视。六、基因多态性与全身性感染全身性感染患者的临床表现呈现多样性，包括实验室生化指标差异很大。临床可以见到两个受到同一种病原微生物感染的患者，其临床表现、预后截然不同。全身性感染的临床表现多样性与环境因素、疾病的过程等固然相关，但遗传因素对全身性感染的发生、发展起了重要的作用。德国的Frank教授在国际上首次报到了TNF基因多态性与全身性感染易感性、转归的相关性研究，从此掀起了从分子遗传学水平上研究炎症介质基因多态性在全身性感染发病机制、防治作用中的热潮。不难理解机体对病原微生物入侵后是否产生免疫应答、应答的强弱及炎症介质释放方式一定程度上受到遗传因素影响，基因多态性将影响个体细胞因子产生水平、免疫应答反应强度、全身性炎症反应和全身性感染的发生与发展。第三节临床表现与诊断标准一、临床表现全身性感染患者一般都会表现出SIRS的多种特征。最常见的有发热、心动过速、呼吸急促和血白细胞增加。以往的标准认为只要具备其中两项即可初步诊断为SIRS，但是2001年“国际全身性感染专题讨论会”认为SIRS