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１药理学第二章药物代谢动力学药物代谢动力学：研究药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄），并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律。只有血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢自己治疗指数低的药物在血浆蛋白结合部位上相互作用才有意义自身诱导：药物本身是其所诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后自身代谢加快。有苯巴比妥、苯妥英钠、格鲁米特、保泰松一级消除动力学：体内药物按恒定比例消除，单位时间内消除量与血浆药物浓度成正比，其药-时曲线在常规坐标图呈曲线，在半对数坐标图呈直线（线性动力学）。大多药以一级动力学消除零级消除动力学：体内药物以恒定的速率消除，单位时间内消除的药物不变，其药-时曲线在常规坐标图上呈直线，在半对数坐标图上呈曲线（非线性动力学）混合消除动力学：低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，按零级动力学消除，如苯妥英钠，水杨酸、乙醇消除半衰期：血浆药物浓度下降一半所需要的时间，一级动力学时半衰期＝0.693/K，按零级动力学半衰期＝0.5×C/K；通常给药间隔为一个半衰期清除率：一级动力学不变，零级动力学可变第三章药物效应动力学药物效应动力学(药效学)：是研究药物对机体的作用及作用机制的生物资源科学。药物的不良反应：1、副反应：在治疗剂量时出现的与治疗无关的不适反应，可以预知但是难以避免。2、毒性反应：药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应，比较严重，可以预知避免。3、后遗效应：停药后机体血药浓度已降至阈值以下量残存的药理效应。4、停药反应：突然停药后原有疾病的加剧现象，又称反跳反应。5、变态反应：机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应，又称过敏反应。6、特异性反应：先天性遗传异常所致，反应程度与剂量成正比量反应的量-效曲线：以药物的剂量或浓度为横坐标，以效应强度为纵坐标作图可获得直方双曲线，将药物浓度改用对数值则呈典型对称S曲线，为量-效曲线1、最小有效量：刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度2、最大效应：又称效能3、半最大效应浓度：指能引起50%最大效应的浓度4、效价强度：能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小强度越大，曲线陡药效剧烈，曲线平坦药效温和5、治疗指数（TI）：LD50/ED50或LD5/ED95，治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全药物与受体结合与亲和力和内在活性有关。KD（引起最大效应一半时所需的药物剂量）越大，亲和力越小，其负对数与亲和力成正比第六章胆碱受体激动药一、M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱(ACH)作用：1、M样作用：血压降低、血管扩张（NO）、负性频率，负性肌力（影响Adr），负性传导（房室结，浦肯野），缩短心房不应期；胃肠道、泌尿道及支气管等平滑肌兴奋（支气管收缩），腺体分泌增加，眼瞳孔括约肌和睫状收缩（缩瞳）。２2、N样作用：激动N1胆碱受体，表现为消化道、膀胱等处的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，血压上升。过大剂量由兴奋转入抑制。激动N2胆碱受体，使骨骼肌收缩。3、中枢作用：不易透过血脑屏障另有：氨甲酰胆碱二、M胆碱受体激动药：毛果芸香碱（不易透过血脑屏障）作用：1、眼：表现为缩瞳（瞳孔括约肌）、降低眼内压（缩瞳作用房水回流）调节痉挛（近反射）。2、腺体：分泌增加尤以汗腺和唾液腺。应用：1、青光眼（主治闭角型，压迫内眦）2、虹膜睫状体炎（与扩瞳药交替使用）3、阿托品解救另有：氨甲酰甲胆碱三、N胆碱受体激动药：烟碱（尼古丁）第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药一、易逆性胆碱酯酶抑制剂：新斯的明：口服吸收小而不规则，不易透过血脑屏障。应用：1、重症肌无力（首选）2、手术后腹气胀及尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、肌松药的解毒（非除极化型）不良反应：禁用于机械性肠或泌尿道梗阻毒扁豆碱：能透过血脑屏障，闭角型与开角型青光眼（压迫内眦）二、难逆性胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类急性中毒：1、M样作用症状（针尖样瞳孔，呼吸困难，严重时自主神经先兴奋后抑制——口吐白沫，呼吸困难，流泪，阴茎勃起，大汗淋漓，大小便失禁，心率减慢，血压降低）2、N样作用症状（肌无力、震颤，呼吸肌麻痹）3、中枢症状（先兴奋、不安，继而惊厥，后可抑制，出现意识模糊、共济失调、谵妄，反射消失、昏迷）慢性中毒：神经衰弱症候群、腹胀、多汗，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。急性中毒解救：阿托品（阿托品化）合用AChE复活药（尽早用，避免胆碱酯酶老化）三、胆碱酯酶复活剂：碘解磷定：临用配制，静注给药（乐果无效）氯磷定：肌注或静注，恢复AChe活性及结合有机磷酸酯类，明显减轻N样症状第八、九章胆碱受体阻断药一、M胆碱受体阻断药：阿托品：作用：1、松驰内脏平滑肌（对肾，胆管，子宫平滑肌作用较弱）2、增加腺体分泌（胃酸影响小）3、眼：扩瞳、眼内压升高（阻碍房水回流）、调节麻痹4、心血管系统：低剂量心率减慢，大剂量心率加快5、中枢神经系统（随剂量兴奋——抑制）应用：1、解除平滑肌痉挛：用于各种内脏绞痛2、抑制腺体分泌：全身麻醉前给药３3、眼科：虹膜睫状体炎（缩瞳药交替）、眼底检查、验光（儿童）4、抗体克：感染中毒性休克5、缓慢型心率失常6、解救有机磷酸酯类中毒中毒症状：用镇静药或抗惊厥药（地西泮）对抗阿托品的中枢兴奋症状，用拟胆碱药毛果芸香碱或毒扁豆碱对抗“阿托品化”。禁忌症：前列腺肥大及青光眼东莨菪碱：小剂量有明显镇静作用，大剂量有催眠作用（REMS缩短）。麻醉前给药。与苯海拉明用于晕船，晕车。呕吐。山莨菪碱：有明显抗外周胆碱作用，不易通过血脑屏障。能解除血管痉挛，降低血粘度。用于感染中毒性休克。二、N1胆碱受体阻断药----神经节阻滞药：交感副交感阻断作用，作用视哪种占优。美加明三、N2胆碱受体阻断药----骨骼肌松驰药1、非除极化型肌松药（竞争型）：可用新斯的明解救筒箭毒碱：全麻辅药使肌肉松驰，中毒用新斯的明解救。眼、四肢先松弛。大剂量血压下降，心率减慢，支气管痉挛，呼吸停止。2、除极化型肌松药（非竞争型）：琥珀胆碱：口服不吸收，起效快，维持短。降低假性胆碱酯酶活性均可使其加强。以颈部四肢最明显，对呼吸肌麻痹不明显，颈部肌肉先松弛。应用：1.气管内插管、气管镜、食管镜检查（喉肌麻痹）2.辅助麻醉不良反应：窒息，眼内压升高，肌束颤动，血钾升高，心律失常，恶性高热。第十章肾上腺素受体激动药第一节а受体激动药一、α1、α2受体激动药：去甲肾上腺素：化学性质不稳定，见光遇热分解，在碱性中迅速氧化。口服无效。一般静滴。作用：1、血管：除冠状动脉外，几乎所有小动脉和小静脉均出现强烈收缩作用（皮肤，肾）。2、心脏：使血压升高，心率减慢（反射），心收缩力减弱。3、血压：收缩压升高，舒张压前期不明显，脉压增大，后期舒张压升高明显，脉压减小。应用：1、早期神经源性休克：忌用大剂量及长期应用。2、上消化道出血（稀释后口服）。3、嗜铬细胞瘤切除后或药物引起低血压不良反应：1、局部组织缺血坏死2、局部肾功能衰退3、停药后的血压下降。间羟胺：(阿拉明)有置换囊泡内NA释放作用，易耐受；较NA不易致肾血流减少。替代NA用于各种休克早期；阵发性房性心动过速。二、α1受体激动药：去氧肾上腺素：作用同NA可静滴肌注。防止脊椎麻醉或全身麻醉的低血压，抗休克，阵发性室上性心动过速，快速短效扩瞳药。三、α2受体激动药：阿可乐定：降低眼压，青光眼短期辅助治疗，预防眼压回升。第二节α，β受体激动药肾上腺素：见光遇碱失效。口服无效。一般皮下、肌内、静脉注射。作用：1、心血管系统：①心脏：激动心脏β1受体，是一个强效的心脏兴奋药。②血管：α缩血管（皮肤肾胃肠明显，脑肺不明显），β2舒血管（骨骼肌，肝脏，冠脉）。③血４压：升高（舒张压开始不变，而后上升，收缩压上升，脉压先增大后减小）2、平滑肌：激动β2，扩张支气管抗炎，激动α，收缩支气管粘膜，消除粘膜水肿。用于缓解支气管哮喘；排尿困难尿潴留。3、代谢：促进糖原及脂肪分解，使血糖升高，游离脂肪酸升高4、中枢神经系统：不易透过血脑屏障。大剂量出现兴奋。应用：1、心脏停搏2、过敏性休克首选3、急性支气管哮喘4、延缓局部麻药吸收，局部止血5、血管神经性水肿6、治疗青光眼（促房水流出及相关β受体脱敏）多巴胺：静滴，激动α,β，外周DA，不易透过血脑屏障作用：1、心血管系统：低浓度激动DA受体，舒张肾肠系膜冠脉血管，高浓度激动心脏β1受体2、血压：类似肾上腺素3、肾脏：低浓度激动DA，舒张血管排钠利尿，高浓度激动α受体收缩血管。应用：1.抗休克，2.与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。麻黄碱：口服易吸收，易通过血脑屏障。中枢作用较显著，快速耐受性。能激动α、β受体作用：1、心血管：加强心肌收缩力，增加心输出量。整体下反射减慢心率，心率变化不大2、松弛支气管平滑肌。3、中枢神经系统：兴奋作用应用：1、预防支气管哮喘发作与轻症治疗2、消除鼻粘膜充血所引起鼻塞3、防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起出血4、缓解荨麻症等过敏反应的皮肤粘膜症状。第三节β受体激动药一、β受体激动药：异丙肾上腺素---口服无效，舌下气雾给药。作用于β1、β2受体，故能兴奋心脏，松弛平滑肌及扩张骨骼肌血管。作用：1、心血管系统（扩张骨骼肌血管和冠脉，如静脉注射给药则由于灌注压下降冠脉血流不增加）2、松弛支气管平滑肌（对粘膜水肿无效）3、其他：升高血糖，增加游离脂肪酸。应用：1、支气管哮喘（控制急性发作）2、房室传导阻滞3、心脏骤停4、休克二、β1受体激动药：多巴酚丁胺：口服无效，对心肌耗氧量影响较小，用于心力衰竭心梗。梗阻型肥厚性心肌病禁用。第十一章肾上腺素受体阻断药第一节α受体阻断药一、α1、α2受体阻断药：酚妥拉明：口服生物利用度低。竞争性阻断α受体。作用：1、心血管系统：阻断α1受体和直接血管舒张作用，血压下降，心收缩力加强，心率加快。2、其他：兴奋胃肠道平滑肌作用可被阿托品拮抗。应用：1、治疗外周血管痉挛性疾病（雷诺综合征）和血栓闭塞性及管炎。2、皮下浸润注射，拮抗注射NA时药液外漏引起的血管强烈收缩。3、抗休克（给药前补足血容量）4、缓解高血压危象5、用于充血性心力衰竭和急性心梗6、嗜铬细胞瘤鉴别诊断7、诊断治疗阳痿不良反应：低血压、未帮到兴奋反应，胃炎、胃十二指肠溃疡、冠心病慎用。酚苄明：易蓄积脂肪组织，非竞争性，起效慢，强而持久。应用：1、外周血管痉挛性疾病2、５感染性休克3、治疗嗜铬细胞瘤4、治疗良性前列腺增生二、α1受体阻断药：坦洛新：良性前列腺肥大第二节β受体阻断药β1、β2受体阻断药：口服生物利用度个体差异大，经肝肾排泄作用：1、心血管系统：心率减慢，血压下降，心肌收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，延长P-R间期；肝肾骨骼肌冠脉血流量下降。2、支气管平滑肌：收缩支气管平滑肌增加呼吸道阻力3、代谢：影响脂肪代谢，增加冠脉粥样硬化危险性；拮抗肾上腺素升血糖，延缓胰岛素使用后血糖水平的恢复；抑制T4-T3转变，治甲亢；阻断肾小球旁器细胞β1受体抑制肾素释放4、膜稳定作用5、减少房水生成。应用：1、心律失常2、心绞痛和心肌梗死3、高血压4、充血性心衰5、甲亢6、噻吗洛尔治疗开角型青光眼不良反应1、心脏抑制，血管痉挛2、支气管哮喘3、停药反跳（受体上调）禁忌证：禁用于左心室功能不全，缓慢型心律失常，支气管哮喘普萘洛尔：个体用药差异吲哚洛尔：β2内在拟交感活性第十五章镇静催眠药地西泮（长效）：口服吸收完全，脂溶性高，活性代谢产物作用于中枢GABA受体（氟马西尼拮抗），增加氯离子通道开放频率，不影响REMS，缩短NREMS作用：1、抗焦虑（边缘系统BZ受体，小剂量）；2、镇静催眠；3、抗惊厥抗癫痫（癫痫持续状态首选）；4、中枢肌肉松驰；5、增加其他中枢抑制药的作用（暂时性记忆缺失）。6、常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查不良反应：依赖成瘾反跳戒断巴比妥：作用于中枢GABA受体，延长氯离子通道开放时间，促进氯离子内流1、镇静催眠：缩短REMS，易停药反跳2、抗惊厥3、麻醉：硫喷妥钠静脉注射苯巴比妥（长效）、戊巴比妥、异戊巴比妥（中效）、司可巴比妥（短效）、硫喷妥（超短效）（其他：水合氯醛，口服或直肠给药