关于低分子量肝素类药品的审评思考

发布日期20101115栏目化药药物评价化药质量控制标题关于低分子量肝素类药品的审评思考作者陆益红、赵慧玲、余立、黄晓龙部门审评四部正文内容低分子肝素（low-molecular-weightheparin，LMWH）是一类以未分级肝素为起始物料经过分级或降解而得到的具有较低分子量的低聚糖混合物。它具有抗Xa活性，可抑制体内、体外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。英国药典1993版开始收载了这类品种的通则要求：重均分子量在8000以下，小于8000的级分不少于60%；抗Xa因子与抗IIa因子活性比不小于1.5。随着不同生产工艺的应用，各工艺产品体现出各自的特点，如存在着不同的末端结构、分子量及其分布、抗Ⅹa因子活性、抗Ⅱa因子活性、抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性比，其药理作用和临床适应症也有所不同。EP7.0和BP2010收载了5种不同工艺的LMWH，分别是达肝素钠（Dalteparinsodium）、依诺肝素钠（Enoxaparinsodium）、那曲肝素钙（Nadroparincalcium）、帕肝素钠（Parnaparinsodium）和汀肝素钠（Tinzaparinsodium，又名汀扎肝素）。其结构特点与制备工艺见表1。表1：BP2010收载的五种低分子量肝素的比较项目达肝素钠那曲肝素钙依诺肝素帕肝素钠汀肝素钠重均分子量5600-6400（6000）3600-5000（4300）3800-5000（4500）4000-6000（5000）5500-7500（6500）分子量分布＜3000：13.0%＜2000：≤15%＜2000：12.2-20.0%＜3000：≤30%＜2000：≤10%＞800015.0%-25.0%2000-800075%-95%2000-800068.0%-82.0%3000-800050%-60%2000-800060%-72%2000-400035%-55%＞800022.0%-36.0%抗Xa效价（IU/mg）110～21095～13090～12575～11070～120抗Ⅱa效价（IU/mg）35～10095～130AXa/AⅡa1.9～3.22.5～4.03.3～5.31.5～3.01.5～2.5非还原末端2-O-硫酸-α-L-艾杜糖醛酸2-O-硫酸-α-L-艾杜糖醛酸4-烯醇式吡喃糖醛酸盐(酯)2-O-硫酸-α-L-艾杜糖醛酸2-O-硫酸-4-烯醇式吡喃糖醛酸还原末端6-O-硫酸-2,5-脱水-D-甘露醇6-O-硫酸-2,5-脱水-D-甘露醇15%-25%的组分含有1,6-脱水结构2-N,6-O-二硫酸-D-氨基葡萄糖2-N,6-O-二硫酸-D-氨基葡萄糖硫酸化程度（双糖单位）2.0～2.5222.0～2.61.8～2.5降解方法亚硝酸降解亚硝酸降解卞酯裂解过氧化物降解肝素酶降解BP中收载的低分子肝素均分别按细分的品种在正文中体现，目前我国也已有分类的低分子肝素制剂如那曲肝素钙注射液、依诺肝素钠注射液、达肝素钠注射液、帕肝素钠注射液等进口。所以依据仿制药必须遵循“仿制要同，质量一致、临床可替代”的原则，建议企业对照EP那曲肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠的要求以及国外已上市原研发厂产品，根据不同工艺、末端结构、分子量及其分布、抗Ⅹa因子活性、抗Ⅱa因子活性、抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性比对LMWH进行分类研究与完善，然后按照相应的注册分类进行申报。同时也建议对国内已上市的LMWH及制剂在一定的时间内根据其工艺等进行细分与质量标准的提高工作。