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药剂学浸出技术与中药制剂、药物溶液的形成理论、表面活性剂一、浸出技术与中药制剂1.浸出操作与设备药材的来源于品种的鉴定药材品质检查有效成分或总浸出的测定药材的预处理含水量测定（9%~16%）药材的粉碎：药物要求有特别细度，或有刺激性，毒性较大者，则宜用湿法粉碎浸润、渗透过程（含多量脂肪油或蜡质的药材，须先行脱脂或脱蜡处理后方可用水或乙醇浸出）解吸、溶解过程扩散过程（浸出成分的扩散速度可用Ficks第一扩散公式来说明）置换过程（浸出的关键在于保持最大浓度梯度）适当用酸，可以促进生物碱的浸出适当用碱，可以促进某些有机酸的浸出溶剂具有适宜的pH值也有助于增加制剂中某些成分的稳定性应用适宜的表面活性剂常能提高浸出溶剂的浸出性能药材的粉碎程度：适宜的粉碎程度有利于浸出，但过细粉末并不适于浸出浸出温度：一般药材的浸出在溶剂沸点温度下或接近于沸点温度进行比较有利浓度梯度：浓度梯度越大浸出速度越快浸出压力：提高浸出压力有利于加快浸润过程药材与溶剂相对运动速度：相对运动速度加快，能使扩散边界层变薄或边界层更新加快，而有利于浸出过程新技术的应用煎煮法浸渍法浸出方法渗漉法大口树脂吸附分离技术超临界萃取技术（二氧化碳作为萃取剂）单级浸出工艺间歇式提取器多级浸出工艺连续逆流浸出工艺自然蒸发沸腾蒸发常压干燥减压干燥喷雾干燥冷冻干燥浸出过程浸出溶剂影响浸出的因素浸出工艺与设备蒸发干燥浸出液的蒸发与干燥2.常用的浸出制剂剂型概念特点浸出方法汤剂（煎剂）是用中药材加水煎煮，去渣取汁制成的液体制剂煎煮法酒剂指药材用蒸馏酒浸取或溶解制成的澄清液体制剂浸渍法、渗漉法酊剂药物用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，或用浸膏溶解制成含有毒剧药品的酊剂，每100ml相当于原药物10g，其他酊剂，每100ml相当于原药物20g稀释法、溶解法浸渍法、渗漉法流浸膏剂指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的液体制剂流浸膏剂每1ml相当于原药材1g渗滤法浸膏剂指药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去全部溶剂，调整浓度至规定标准所制成的膏状或粉状的固体制剂浸膏剂每1ml相当于原药材2~5g煎煮法、渗漉法煎膏剂（膏滋）指中药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的稠厚半流体状制剂煎煮法颗粒剂药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成的颗粒状内服制剂分为可溶性、混悬性、泡腾性三类二、药物溶液的形成理论1.药用溶剂的种类与性质水醇与多元醇类：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇200（400、600）、丁醇、苯甲醇醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺酯类：三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯植物油类：花生油、玉米油、芝麻油、红花油亚砜类：二甲基亚砜介电常数：反映溶剂分子的极性大小，介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的极性小。溶解度参数：溶解度参数越大，极性越大。两种组分溶解度参数越接近，它们越能互溶。（正辛醇常作为模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂）非水溶剂种类性质：溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量2.药物的溶解度与溶解速度表示方法：常用一定温度下100g溶剂中溶解溶质的最大克数来表示。溶解度药物的分子结构：相似相溶溶剂化作用和水合作用多晶型的影响粒子大小的影响温度的影响：取决于溶解过程吸热还是放热pH与同离子效应制成盐类应用混合溶媒增加溶解度的方法加入助溶剂对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是因为表面活性剂在水中形成“胶束”增溶剂的种类药物的性质加入顺序增溶剂的用量表示方法：Noyes-Whitney方程溶出阶段：溶解和扩散固体的表面积：增加溶出界面，有利于提高溶出速度温度：升高温度有助于提高溶出速度溶出介质的体积：溶出介质体积大，溶出速度快扩散吸收：扩散系数越大，溶出速度越快扩散层的厚度：扩散层的厚度越薄，溶出速度越快溶解度溶质的量溶剂的量溶解情况极易溶解1g1ml溶解易容1g10ml溶解溶解1g10~30ml溶解略溶1g30~100ml溶解微溶1g100~1000ml溶解极微溶解1g1000~10000ml溶解几乎不溶和不溶1g10000ml以上不能完全溶解影响因素影响增溶的因素加入增溶剂影响因素溶出速度3.药物溶液的性质与测定方法渗透压：冰点降低法间接求得。渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度血清和泪液的pH约为7.4胃液的pH约为0.9~1.2药物溶液的pH：pH测定。血浆的pH为7.4。一般血液pH低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒注射液pH应在4~9范围内药物的解离常数滴眼液pH应在6~8范围内药物溶液的表面张力：最大气泡法、吊片法、滴重法药物溶液的黏度：毛细管式和旋转式黏度计三、表面活性剂定义：具有很强的表面活性，能使液体表面张力显著下降的物质结构特征：表面活性剂一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成，烃链长度一般在8个碳原子以上。2.表面活性剂的分类碱金属皂（一价皂）：硬脂酸钠等高级脂肪酸类（肥皂类，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见）碱土金属皂（二价皂）：硬脂酸镁、硬脂酸钙等硫酸化油：硫酸化蓖麻油（土耳其红油）有机胺皂（三乙醇胺皂）硫酸化物：高级脂肪醇硫酸酯类：十二烷基硫酸钠（SDS，又称月桂硫酸钠，SLS）、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；主要做外用软膏的乳化剂磺酸化物：二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠（广泛应用的洗涤剂）阳离子表面活性剂：季铵化物，水溶性大，具有良好的表面活性作用和杀菌作用。常用品种有苯扎氯铵（洁尔灭）、苯扎溴铵（新洁尔灭）等卵磷脂：豆磷脂或蛋磷脂，主要用于注射剂的乳化剂合成化合物：阴离子部分主要是羧酸盐，阳离子部分为季铵盐或胺盐脂肪酸甘油酯：单硬脂酸甘油酯等，表面活性较弱，主要做W/O型辅助乳化剂蔗糖脂肪酸酯：主要做O/W型乳化剂、分散剂多元醇类脂肪酸山梨坦（失水山梨醇脂肪酸酯，司盘）：W/O型乳化剂聚山梨酯（聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐温）：常用的增溶剂、乳化剂、分散剂、润湿剂聚氧乙烯脂肪酸酯（卖泽）：O/W型乳化剂聚氧乙烯型聚氧乙烯脂肪醇醚：苄泽、西土马哥、平平加O；常做增溶剂及O/W型乳化剂聚氧乙烯共聚物（又称泊洛沙姆，商品名普朗尼克）：O/W性乳化剂，目前用于静脉乳剂临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。概念：表面活性剂分子中亲水亲油基团对油或水的综合亲和力。3.表面活性剂的基本性质W/O乳化剂（HLB3~6）O/W乳化剂（HLB3~18）应用润湿剂（HLB7~9）增溶剂（HLB13~18）计算：非离子表面活性剂HLB值具有加和性HLB=1.概述具有良好的乳化性和分散油的能力，易被酸破坏，碱金属皂还可被钙、镁等破坏，电解质可使之盐析。一般只用于外用制剂。阴离子表面活性剂氨基酸型：胺盐构成甜菜碱型：季铵盐构成两性离子表面活性剂非离子表面活性剂HLBa×Wa+HLBb×WbWa+Wb亲水亲油平衡值（HLB）4.表面活性剂的增溶作用与应用表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。MAC：当表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓度。CMC越低、缔合数越大，MAC就越高。Krafft点：是离子表面活性剂的特征值，也是表面活性剂应用温度的下限温度对增溶的影响起昙：对于聚氧乙烯型表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现浑浊，这种现象称为起昙。昙点：起昙时的温度称为昙点聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链长相同时，聚氧乙烯链越长，则浊点越高解离型药物的增溶：两性离子表面活性剂在等电点时有最大增容量多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。增溶剂的增溶能力可因组分的加入顺序不同出现差别。一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂与水混合的效果好。抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表民活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量5.表面活性剂的生物学性质表面活性剂对药物吸收的影响：药物被增溶在胶束内，如果药物可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠黏膜融合，则增加吸收。表面活性剂溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性表面活性剂与蛋白质的相互作用：最终是蛋白质发生变性毒性：阳离子型＞两性离子型＞阴离子型＞非离子型静脉给药＞口服给药溶血性：阴离子及阳离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用，非离子表面活性剂的溶血作用较轻微聚氧乙烯烷基醚＞聚氧乙烯芳基醚＞聚氧乙烯脂肪酸酯＞吐温类（吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80）表面活性剂的刺激性：长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或黏膜损害胶束增溶起昙与昙点表面活性剂增溶作用的应用表面活性剂的毒性