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《制药工程专题前沿进展》结课报告降血脂药物的研究进展通过对近期国内外文献进行综述、评价，来了解降血脂药物的应用现状。新型降血脂药物的研究与开发具有广阔的前景。高脂血症是发生冠心病、高血压和脑血管疾病的主要因素。随着人口老龄化逐年上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少，高脂血症及其并发症的发病率越来越高，呈现出低龄化的趋势。因此，研究和发展新型降血脂药物成为今后研究的重点。临床上广泛应用的是化学类药物。目前已有越来越多的新方法、新技术运用于寻找新的剂型，包括从天然药物中寻找新型的降脂药物[1]。一般的，降血脂药物的作用机制是什么呢？高脂血症是指血浆脂原浓度超过正常范围，当血浆脂蛋白超过正常高限时称高脂蛋白血症，由于大部分脂质与血浆蛋白结合而转运全身，故高脂血症常反映了高脂蛋白血症在血液中的脂类与全身脂类的含量相比虽只占极少部分，但是人体中的脂类物质都需通过血液运转于体组织间，因此，血液中脂类的含量可以反映体内脂肪代谢情况高脂血症是促进动脉粥样硬化和危及人类健康的冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要危险因素之一，降低血脂，可以降低冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生率，另外，血脂的降低已被证实可以减慢已形成的粥样硬化斑块的进展，甚至使其消退，并有可能减低冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率。大量的基础实验研究和临床研究资料显示，脂质代谢紊乱血胆固醇水平升高是引发高脂血症动脉粥样硬化冠状动脉硬化性心脏病及高血压病等疾病的重要危险因素。因此，降低血脂水平调节改善脂质代谢是防治动脉粥样硬化及冠心病的重要环节[2]。一、目前临床应用的降血脂药物[3，4，5]调血脂药物产生作用的机制主要有以下几个方面：阻止吸收，抑制合成，促进转化，加速分解目前临床上常用的有以下几类：1他汀类药物他汀类调血脂药物为还原酶抑制剂，现阶段是临床上治疗高胆固醇血症的常用药物!目前已投人临床应用的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，其中有以发酵方法从微生物中获得的天然化合物，如辛伐他汀；半合成类物，如阿托伐他汀钠；全合成的药物，如氟伐他汀钙。从化学结构角度，可分为前体药物和活性药物两大类，前体药物有：洛伐他汀、辛伐他汀，本身没有活性，必须在体内水解后才能发挥作用；活性药物有：普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀等，这些药物具有易溶于水的特点，能够在体内直接发挥作用。他汀类药物是目前国内外应用最广泛，比较安全有效的调血脂药物西立伐他汀虽然有很好的调血脂作用，但临床应用时间不长，就有引起多例横纹肌溶解症而死亡的报道，随之从市场撤出他汀类药物主要作用机制为：能抑制内源性胆固醇的合成，显著降低低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇由于具有高效、低毒等优点，现已成为国内外用于防治由血脂异常引起的冠心病的首选药物。研究结果显示，他汀类药物可明显降低水平和中度升高高密度脂蛋白胆固醇水平，大剂量可降低甘油三酯TG水平。从而显著降低冠心病及急性冠脉综合征等心血管事件的发生率和病死率，他汀类调血脂药物具有选择性较好，疗效较高等特点，相对副作用较少，能够降低高脂血症引起的动脉粥样硬化及冠心病的发病率和病死率。2烟酸类药物烟酸是水溶性，族维生素是最早应用的调血脂药物，其主要药理作用为减少极低密度脂蛋白的合成且能够延缓UJ]的分解，同时可抑制肝脏摄取载脂蛋白；烟酸能阻滞肝摄取和分解UJ]颗粒，从而升高血浆中的UJ]ZW，发挥抗动脉粥样硬化的作用，由于该药的不良反应较大，目前临床基本上不单独应用，若在进食时服用在一定程度上能够减少其对胃肠道的不良反应，常与他汀类或贝特类药物联合用药，以达到减少不良反应，增加疗效的目的。对于那些单独服用他汀类或贝特类药物未能将升高至正常水平的高危患者，需要与烟酸类药物联合用药，在用药过程中需逐步加大剂量，使患者能够耐受，从而达到升高目的。烟酸升高UJ]ZW的作用强于其他类调脂药物，最高可达0．3。烟酸类药物与他汀类药物合用可以治疗混合性血脂正常；烟酸类药物与贝特类药物合用可以治疗单独用药无效的高TG血症在用药后监测血糖和尿酸变化的情下，烟酸衍生物也可用于血脂升高伴有糖尿病和高尿酸血症的患者!烟酸受体以及复合制剂的出现，将会推动烟酸类药物的临床前景。3贝特类药物贝特类药物是苯氧芳酸类降血脂药物，在降低TG水平方面是最有效的药物!此类药物的主要作用机制是通过改变编码控制脂蛋白代谢的基因，激活过氧化酶体增殖物激活受体PPAP转录因子，借助PPAP降低脂蛋白的产生，从而使肝脏极低密度脂蛋白合成及分泌减少，增加脂蛋白酶的活性，加快甘油三酯的分解。目前临床上应用的主要有苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐微粒化非诺贝特被美国食品药品监督管理局（MJP）批准使用，单用效果较好。与其他降脂药联用，剂量比常规非诺贝特剂量低，而且生物利用度提高贝特类药物与他汀类药物在改善血脂方面有互补作用，但横纹肌溶解的风险会增加!欧洲药品管理局（YP）发布信息，认为以上四类贝特类药品在治疗血脂障碍类疾病方面的效益仍然大于其风险，但是提议医生不要将此类药品作为一线治疗药处方给新的血脂障碍患者，特殊情况除外，像患者患有严重的高甘油三酯血症或患者不能使用以上他汀类药品可以使用四类贝特类药品。4胆酸螯合剂这类药物具有离子交换树脂的作用主要有考来烯胺（消胆胺）、考来替泊以及最新上市的盐酸考来维仑，其比较明确的作用机制为：胆酸螯合剂带有阴离子交换基团，在肠道与胆酸结合形成稳定的络合物，干扰胆酸或胆固醇在肠道的重吸收，而随粪便排出。胆酸螯合剂类药物适合于治疗任何类型的高TC血症，但纯合子家族性高TG血症除外!对高TG血症效果不明显，其他类型的降血脂药联用，可以治疗TG和TC都升高的混合性高脂血症。最新上市的考来维仑与考来烯胺考来替泊相比，具有与胆酸的亲和力更强的特点，因此可以降低使用剂量，从而减少胃肠道的不良反应!现在许多对于胆酸螯合剂的研究倾向于增加其亲和力与对胆酸阴离子的选择性，从而减少其不良反应，新一代的胆酸螯合剂如含有芳基季铵活性基团的药物也许会给此类药物的应用带来新的前景。5胆同醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂的作用机制主要是减少肠道TC的吸收而发挥作用，并加快TC的降解，在一定程度上也能够降低LDL。但降低TG和升高LDL的作用不明显，主要分为单环内酰胺及植物甾醇两类：植物甾醇是一种存在于植物中的天然活性成分，降血脂的机制是因其化学结构与胆固醇类似，但比TG在肠道内的吸收弱，并且吸收后不被代谢而排入胆汁由于降血脂药物存在一定的不良反应，若能通过植物甾醇有效地降低胆固醇，无疑是最佳方法，游离的植物甾醇在坚果、豆类以及谷类食物中含量较多。中药来源的降血脂药物：中药来源的降血脂药物因其作用机制较为复杂，目前还没有完全明确。其主要机制为：一方面减少肠道对外源性脂质的吸收，另一方面抑制内源性脂质的合成以及调节脂质的代谢具有降血脂作用的中草药有绞股蓝、山楂、大黄、人参等，此外还有一些复方制剂和中成药，如百草降脂灵（山楂和丹参）、山丹芍药汤（山楂、丹参和赤芍）、地奥心血康、血脂康、降脂宁、地赐康等!其中主要含有天然有效成分为：黄酮类化合物、皂苷类物质、多酚类、多不饱和脂肪酸、生物碱类、多糖类、苯乙烯衍生物类、鞣质类以及维生素类中的一种或几种!应从天然药物中分离和提取降血脂作用确切、安全无毒的有效成分，在此基础上展开构效关系的研究，从而开发出疗效更好、毒副作用更低的新型药物!充分发挥天然药物在降血脂方面多靶点、多成分协同作用的特点，将会是降脂药物研发的新途径。二、基因方面的进展[6，7，8]基因疗法：生物基因疗法是最为理想的一种治疗血脂异常的方法，研究显示，人的载脂蛋白基因注入转基因小鼠，可使小鼠血浆中高密度脂蛋白浓度明显增高，减少动脉粥样硬化的发生。在分子生物学水平采用基因治疗的方法降低极低密度脂蛋白及及低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，将会是未来治疗血脂异常重点研究方向，而且已逐渐由动物实验过渡到了临床试验。三、天然降血脂药[9，10，11]天然降血脂剂具有不同的化学类别和结构特征，常见的有苷类、黄酮类及其他一些化合物类，呈现出化合物的复杂性和多样性；而所研究的植物来源却又占全球现存植物极小的部分，大量的并充满希望的低毒高效降血脂剂，将有待相关科学家进行长期的探索和开发。1苷类化合物普通糖苷类化合物研究发现兰科植物金线莲(提取物在降低细胞溶质酶水平方面表现出重要的活性，在以金硫葡糖诱导的肥胖小鼠实验结果中，该提取物表现出重要的抗脂肪过多作用。野生的和组织培养出的金线莲中含有10种化合物。在以饲以高脂肪的大鼠而进行的降血脂实验中能减少肝脏中的甘油酸三酯水平。在以金硫葡糖诱导的肥胖大鼠进行的实验中，发现可控制体重及肝重的增加，改善肝脏中的甘油酸三酯水平。皂苷类化合物研究发现茶植物(山茶科)山茶花朵的甲醇提取物及其正丁醇溶剂部分对以橄榄油饲喂的大鼠血浆中的甘油三酸酯的增高有抑制作用。在正丁醇溶剂部分中发现了3种新的酰化的齐墩果烷型低聚糖皂苷更强的抑制血浆中甘油三酸酯增加的活性。具有较好的降血脂作用。在以橄榄油治疗的大鼠中可控制血浆中甘油三酯的增高。在这些皂苷中有的皂苷表现出抑制血浆中甘油酸三酯增加的作用。血脂功效。因此，可将此化合物视为一种可能的降血脂药物来进行进一步的研究与开发。2黄酮类化合物龙胆科化合物：研究人员研究了达乌龙胆(龙胆科)开花植物口服后在普通大鼠葡萄糖诱导的高血糖大鼠及链脲霉素诱导的糖尿病大鼠体内模型中的作用。通过生物学分段测定法，以硅胶柱色谱法从其乙酸乙酯层中获得了一种已知的C-葡萄糖基黄酮作为该植物中的主要活性成分在剂量为15mg/kg时表现出明显的低血糖及抗高血脂功效。因此，可将此化合物视为一种可能的降血脂药物来进行进一步的研究与开发。菊科：研究发现有些菊科总乙醇提取物表现出抗氧化和降血脂作用，而这些作用主要来源于乙酸乙酯部分的黄酮类提取物。对EAF的化学分析得到了一种新的黄酮：7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-8-羟基-5-甲氧基毛地黄黄酮以及其他10种已知的代谢物。其中3种化合物：3-O-β-D-吡喃葡萄糖基异鼠李素，3-O-β-D-吡喃葡萄糖基毛地黄黄酮和3-O-β-D-吡喃葡萄糖基毛纲草酚是首次从植物中发现的，另外2种化合物：3-O-β-D-吡喃葡萄糖基金圣草黄素和3-O-β-D-吡喃葡萄糖基毛地黄黄酮是首次从菊科植物中发现。研究发现菊科的总乙醇提取物表现出抗氧化，降血糖和降血脂活性，而这些作用主要来源于其正丁醇提取物部分。对正丁醇提取物部分的化学分析得到了一种新的黄酮：3-O-β-D-吡喃半乳糖基山柰酚-6″-硫酸盐及一种首次在菊科植物中发现的苯丙烯基葡萄糖：3-苯基-2-丙烯基-1-β-D-吡喃葡萄糖(树脂)。金圣草黄素、3'-O-甲基二羟四氢黄酮、毛地黄黄酮、橡黄素、杨梅酮、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖基山柰酚、3-O-β-D-吡喃葡萄糖基山柰酚、3-O-β-D-吡喃葡萄糖基橡黄素、7-O-β-D-芦丁糖基毛地黄黄酮、7-O-β-D-芦丁糖基芹菜苷元和3，5-二咖啡酰基奎尼酸等是首次从Carduncellus属植物分离出来的。3其他类马尾藻科：研究人员研究了从海洋产物中获得的可增加PPARα/γ转化能力的新的PPARα/γ双重显效剂，即叶氏马尾藻中获得的酸(SQA)和酸(SHQA)。PPAR有3种的同种型物：PPARα受体主要在肝脏中表达，并可转化与脂肪酸氧化与脂类代谢有关的基因。PPARδ主要在脂肪组织和巨噬细胞中表达的PPARγ受体，可影响在脂类合成和储存途径中所包括的基因，PPARγ的激活可促进脂肪组织分化并能提高胰岛素敏感性。而2种化合物可通过增加生脂基因表达的方式促进脂肪组织分化。因此，可将酸(SQA)和酸(SHQA)视为新的降血脂药物来进行进一步的深入研究。茄科：研究人员从茄科的果实中获得了一种新的称为新睡茄交酯与其他另外4种已知的化合物，这5个化合物均表现出对糖代谢正常大鼠和由链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的饭后高血糖症有抑制作用，其中1个化合物表现出较明显的降血糖作用及增加db/db小鼠的糖耐受能力，其治疗剂量在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠中为25mg·kg-1。口服