关于国内外艾滋病研究进展的综述

关于国内外艾滋病研究进展的综述化学与生命科学学院生工10-1班朱峰燕10114110113摘要：艾滋病是由艾滋病病毒引起的以人体免疫系统全面崩溃为特征的传染病，被称为“超级癌症”，己在全球范围内成为严重危害人类生存与发展的公共卫生和社会问题。本文收集了近期以来的一些文献进行整理，对治疗艾滋病的症状、特点、传播途径、治疗方法进行了综述。Abstract:AIDSiscausedbyHIVtothehumanimmunesystemcollapsecharacterizedbyinfectiousdisease,knownasthesupercancerintheglobalscope,hasbecomeaseriousthreattohumansurvivalanddevelopmentofpublichealthandsocialproblems.Sincesomeoftheliteraturesinrecentyearsthispapercollectedforsorting,intreatingthesymptomsandcharacteristicsofHIV/AIDS,routeoftransmissionandtreatmentarereviewed.关键词：艾滋病HIV传播途径治疗方法艾滋病全称获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是一种由人免疫缺陷病毒（HIV）感染后攻击人类免疫系统引起严重免疫缺陷为主要特征的性传播疾病。艾滋病严重地威胁着人类的生存，已引起世界卫生组织及各国政府的高度重视。艾滋病在世界范围内的传播越来越迅猛，严重威胁着人类的健康和社会的发展，已成为威胁人们健康的第四大杀手。艾滋病被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。1艾滋病1.1艾滋病的起源世界上第一次有关艾滋病的正式记载的是在1981年6月5日，美国亚特兰大疾病控制中心在《发病率与死亡率周刊》上简要介绍了5例艾滋病病人的病史[1]。1982年，这种疾病被命名为艾滋病。不久以后，艾滋病迅速蔓延到各大洲。1985年，一位到中国旅游的外籍青年患病入住北京协和医院后很快死亡，后被证实死于艾滋病，这是我国第一次发现艾滋病。此外，由美国、欧洲和喀麦隆科学家组成的一个国际研究小组说，他们通过野外调查和基因分析证实，人类艾滋病病毒HIV-1起源于野生黑猩猩，病毒很可能是从猿类免疫缺陷病毒SIV进化而来[2]。1.2HIV及其感染机制及危害HIV属于逆转录病毒科慢病毒属[3]，参与HIV进入CD4T淋巴细胞的主要病毒表面蛋白gp120和gp41,使病毒与宿主细胞膜接近,导致病毒包膜与细胞膜最终融合,病毒RNA进入细胞。HIV基因组为单股正链RNA形成的二倍体，两条链的5'端借氢键形成二聚体，包含了编码多种病毒蛋白的开放读码框区。其中pol区编码HIV-1复制过程中所必需的三种酶：整合酶、逆转录酶和蛋白酶，分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、HIVRNA转录成cDNA和多聚蛋白的翻译后加工过程中起到关键作用，是目前药物主要作用靶点。HIV又分为HIV-1型和HIV-2型。世界上大部分地区的艾滋病患者是被HIV-1病毒所感染。[4,5]HIV感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。最终致使CD4+T淋巴细胞减少，还可造成其他免疫活性细胞和免疫组织的损伤。另外周淋巴组织(包括淋巴结和脾脏)是HIV不断复制的场所,所以淋巴组织受到不断破坏。HIV感染时,嗜神经性HIV毒株对大脑的感染所致中枢神经系统紊乱，HIV感染人体后还会破坏胃肠道系统，吸收不良、营养不良和腹泻等结果[6]。1.3艾滋病的临床症状和特点1.3.1临床症状艾滋病的临床症状[7]多种多样，一般初期的开始症状像伤风、流感、全身疲劳无力、食欲减退、发热、体重减少、随着病情的加重，症状日见增多，如皮肤、黏膜出现白色念球菌感染，单纯疱疹、带状疱疹、紫斑、血肿、血疱、滞血斑、皮肤容易损伤，伤后出血不止等；以后渐渐侵犯内脏器官，不断出现原因不明的持续性发热，可长达3-4个月；还可出现咳嗽、气短、持续性腹泻便血、肝脾肿大、并发恶性肿瘤、呼吸困难等。由于症状复杂多变，每个患者并非上述所有症状全都出现。一般常见一、二种以上的症状。按受损器官来说，侵犯肺部时常出现呼吸困难、胸痛、咳嗽等；如侵犯胃肠可引起持续性腹泻、腹痛、消瘦无力等；如侵犯血管而引起血管性血栓性心内膜炎，血小板减少性脑出血等。1.3.2临床特点艾滋病病人临床现象表明了其以下的特点：1．发病以青壮年较多，发病年龄80%在18-45岁，而这属于性生活较活跃的年龄段。2．在感染艾滋病后往往患有一些罕见的疾病如肺孢子虫肺炎、弓形体病、非典型性分枝杆菌与真菌感染等[8]。3．持续广泛性全身淋巴结肿大。特别是颈部、腋窝和腹股沟淋巴结肿大更明显。淋巴结直径在1厘米以上，质地坚实，可活动，无疼痛。4．并发恶性肿瘤。比如卡波西氏肉瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤等。5．中枢神经系统症状。约30%艾滋病例出现此症状，出现头痛、意识障碍、痴呆、抽搐等，常导致严重后果。1.4传播途径艾滋病病毒主要通过三大途径传播[9]：血液传播：①输入污染了HIV的血液或血液制品；②吸毒者共用未消毒的针头及注射器，特别容易感染HIV病毒，被艾滋病毒污染的注射器具造成了艾滋病在吸毒者中的流行和传播，使吸毒者成为第二个最大的艾滋病危险人群；③共用其他医疗器械或生活用具（如与感染者共用牙刷、剃刀）也可能经破损处传染，但比较罕见。性传播：无论是同性、异性、还是两性之间的性接触都会导致艾滋病的传播。艾滋病感染者的精液或阴道分泌物中有大量的病毒，在性活动时，由于性交部位的摩擦，很容易造成生殖器黏膜的细微破损，这时，病毒就会趁虚而入，进入未感染者的血液中，从而被感染艾滋病。母婴传播：感染了HIV的母亲在产前、分娩过程中及产后不久将HIV传染给了胎儿或婴儿。可通过胎盘，或分娩时通过产道，也可通过哺乳传染。此外，据协和医院感染内科李太生等[10]经过长达六年的研究表示，泪腺或泪液相关的组织、器官很可能为HIV病毒的新“据点”而可能通过泪液发生传染。就目前来看，艾滋病人绝大多数都是因为不正当的性行为和吸毒而被感染的。需要强调的是，艾滋病是不会通过蚊虫叮咬，共同进餐、握手等传播的，很多人对此都存在误解。2艾滋病的治疗方法2.1抗病毒治疗抗病毒治疗法又叫“鸡尾酒疗法”，现称为“高效抗逆转录病毒疗法”，包括“逆转录酶抑制”、“蛋白酶抑制”以及“融合酶抑制”这三种疗法。下面将作详细介绍。2.1.1逆转录酶抑制剂[11、12、13]逆转录酶抑制剂包括“核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)”和“非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)”，其中NRTIs通过对阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被感染的细胞，然后结合到病毒DNA链的3ˊ末端，则病毒不能再进行5ˊ到3ˊ磷酸二酯键的结合，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶活性，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而使病毒复制受到抑制。这些药物包括齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司坦夫定、拉米夫定、阿巴卡韦等，但这些药物也有一定的耐药性，主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对核苷(酸)类抑制剂的切除反应,并且核糖核酸酶氨活性对耐药性的产生也有一定的影响。而NNRTIs是一类在结构上差异很大，但作用机制相似的化合物。NNRTIs能与HIV－1RT特异性结合，结合位点与底物结合位点不在同一位置，因此NNRTIs对RT的抑制为非竞争性抑制。NNRTIs对细胞的毒性很小，而且在极低的浓度时也能抑制HIV－1的复制。这些天然药物主要包括nevirapine，delavirdine和efavirenz，但这些药物容易使HIV1RT产生突变，因为HIV－1RT的NNRTIs结合部位周围氨基酸残基很容易产生突变，形成抗性，因而限制了NNRTIs抗病毒潜力的发挥。2.1.2蛋白酶抑制[14]蛋白酶根据其作用机制不同分为4种:丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和天冬氨酰基蛋白酶。而HIV蛋白酶属于天冬氨酰基蛋白酶，是由含99个氨基酸的多肽链形成的C2对称的均二聚体，其天然产物包括浅蓝菌素、锌和利用体外药物模型筛选的天然产物,利用体外药物模型筛选的天然产物一直是药物或其前导物的主要来源，其以短肽为底物作酶促反应，然后根据底物的有无标记和标记物的特点分别进行HPLC、放射性、荧光分析或ELISA检测，从而可以得到一些有抑制HIV蛋白酶活性的物质。除此之外还有以以底物为基础设计的HIV蛋白酶抑制、还原酰胺、次磷酸酯、α，α-二氟酮等HIV蛋白酶抑制剂。这些酶的特异性裂解活性对该病毒复制周期正常运转和病毒毒粒成熟至关重要，是病毒复制必需的酶，可以作为抗HIV的药物靶点。2.1.3融合酶抑制剂[15]众所周知，HIV主要有两个亚型（HIV-1HEHIV-2），其中HIV-1表面的糖蛋白gp160在病毒与细胞融合过程中起重要作用。gp160首先在细胞蛋白酶催化作用下裂解为gp120和gp41两个功能片段，gp120的主要功能是与辅助T淋巴细胞、巨噬细胞及树突状细胞表面的CD4蛋白及趋化因子周倜结合，引发病毒与细胞的粘附作用。现可设计的多肽类细胞融合酶抑制剂可阻断gp160的裂解，封闭gp120和gp41或抑制其相应受体和辅助受体的活性，即可达到抑制病毒与细胞融合的目的。由于逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制的一些毒副禁忌证，而且融合酶抑制剂分子量小、结构简单、生物毒性低和作用效果明显等优点，现已成为成为继逆转录酶、蛋白酶、整合酶作用靶点之后又一个新型的药物靶点，为抗AIDS药物的开发与研究开辟了一个崭新的领域。2.2疫苗从疫苗的存在形式上看,可供选择的HIV候选疫苗包括下列几种:传统疫苗(灭活疫苗和减毒活疫苗)、合成肽和蛋白亚单位疫苗、DNA疫苗以及载体疫苗。2.2.1传统疫苗[16]传统疫苗包括灭活疫苗和减毒活疫苗，其中灭活疫苗是HIV病毒经灭活处理，使其失去感染性但保留免疫原性而制得的疫苗。其优点是以完整的病原体颗粒同机体的免疫系统发生相互作用，产生的免疫应答强而全面，且制备简单。但研制较困难。原因是灭活过程不安全，且灭活后病毒的核酸仍完整，另外培养成本一也很高。所以目前灭活疫苗一般只用于HIV感染者。而减毒活疫苗是将HIV在体外或动物体内内长期传代，也可用人工方法讲一些重要基因去除缺失或造成功能丧失，使其失去致病性，但其制备方法也难保安全性，目前仍处于研究状态。2.2.2合成肽和蛋白亚单位疫苗合成多肽疫苗是运用肽合成技术制备的一种高纯度制品。肽合成技术在确定HIV蛋白的功能区和定位抗原决定簇过程中发挥了重要作用，能刺激人体免疫反应，可通过化学反应制备，目前也处于研究之中。蛋白亚单位疫苗可用细胞系或酵母重组表达出具有HIV膜蛋白基因的HIV疫苗，但其引起的体液免疫对病人体内分离的临床毒株无效或效果差，所以目前研究的目标主要集中于提高已确定的膜蛋白上存在的保守中和表位的免疫原性。2.2.3DNA疫苗它是一种直接将编码某种蛋白的外源基因导入人体和动物体内，借机体的细胞表达出模仿真病原体抗原的一种疫苗。DNA疫苗得益于基因工程技术，属于基因治疗的中的一种，下面是基因治疗将做详细介绍。2.2.4载体疫苗载体疫苗是以病毒或细菌作为载体来表达外源免疫基因的疫苗。而HIV载体疫苗包括豆苗病毒、腺病毒、脊髓灰质炎病毒和卡介苗等。其中豆苗病毒和卡介苗属于复制缺陷型疫苗，一般认为复制缺陷型安全性较好但其免疫原性不够强，其诱导能力差，免疫不持久，这些问题有待克服。尽管爱滋病疫苗研究已取得了较大进展，但还未在临床试验中真正能起保护作用的疫苗，艾滋病疫苗仍面临着前所未有的挑战。现国际间已加强了合作，并探讨吸引和企业参与HIV疫苗研究新机制，而我国也把研制艾滋病疫苗当作国家重点支持项目，把攻克艾滋病疫苗做出中国应有的贡献。2.3基因治疗基因治疗是将抗病毒基因导入患者的细胞内，赋予患者新的抗病机能，它包括目的基因的选择与克隆、载体的构建与包装及受体的选择与转入等。2.3.1抗H