内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展

31Fig.1242010年第17期SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION○科教前沿○科技信息β-内酰胺类抗生素头孢菌素C的研究进展杨亚利1徐智策2张志艳3张雪梅3（1.石家庄工大生物制品有限公司河北石家庄050018；2.河北科技大学化学与制药工程学院河北石家庄050018；3.河北化工医药职业技术学院河北石家庄050026）【摘要】头孢菌素C(CephalosporinC)属β-内酰胺类抗生素，在抗生素药物中所占比例逐年上升，我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年增长，所以研究头孢菌素C菌种选育和发酵工艺过程对头孢菌素C工业化生产具有重要指导意义。本文综述了头孢菌素C的国内外研究进展和市场状况。【关键词】头孢菌素C；进展；市场ResearchProgressofCephalosporinC(CPC),β-LactamAntibioticYANGYa–li1XUZhi-Ce2ZHANGZhi-yan3ZHANGXue-mei3（1.ShijiazhuangGongdaBiologicalProductsCo.,Ltd，ShijiazhuangHebei，050018；2.DepartmentofChemicalandPharmaceuticalEngineering,HebeiUniversityofScienceandTechnology,ShijiazhuangHebei，050018；3.HebeiChemicalandPharmaceuticalCollege,ShijiazhuangHebei，050026）【Abstract】CephalosporinC(CPC),β-lactamantibioticandit’sratioinantibioticsisrisingyearbyyear.Inthispaper,cephalosporiumacremoniumZ107-8beingthestartingstrain,thefermentationprocesshasbeenstudiedbynaturalbreedingandUV-mutagenesis,andtheresultsasfollows.ThepaperrecountstheprogressandthemarketofisdescribedcephalosporinC.【KeyWords】CephalosporinC；Progress；Market头孢菌素类即头孢烯类（Cephems），是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和7α-甲氧基头孢烯在内的一类药物。它们的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成，而人类和其他哺乳动物的细胞无细胞壁，因此对人应是无害的。临床应用证明它是一类抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低的抗生素，故深得医生和患者的欢迎[1]。到1998年止共有包括第一代至第四代的56个品种上市，为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。头孢菌素C（简称CPC）属β-内酰胺类抗生素，是化学结构不同于青霉素的第二类内酰胺抗生素。头孢菌素C的结构式图1头孢菌素C的结构式[5]MolecularformulaofCepHalosporinC头孢菌素C理化性质头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，其PK值为等于2.6（侧链羧基）3.1(核羧基)，9.8（侧链NH4+基）。在甲基吡啶-醋酸盐缓冲液（pH7）和吡啶-醋酸盐（pH4.5）缓冲液中，电泳趋向于正极，表明头孢菌素C在中性和偏酸性下呈现酸性，能与碱金属结合成盐类。[2]头孢菌素C钠盐含有两个结晶水，为白色或淡黄色结晶性粉末，易溶于水，不溶于有机溶剂。对稀酸以及重金属离子均稳定，当pH大于11时迅速失活。同时失去在260nm下的吸收峰，紫外光照射也可失活。对葡萄球菌产生的青霉素酶稳定，但易被某些革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶水解。头孢菌素C对茚三酮、双缩脲反应呈阳性，对亚硝基铁氰化钠反应呈阴性，紫外最大吸收为260nm。头孢菌素C中最富有反应性的基团是3-乙酰氧基。温和条件下用酸水解头孢菌素C可得到少量除去侧链的母核―7-氨基头孢烷酸简称7-ACA。经酸水解或乙酰酯酶处理头孢菌素C，则生成去乙酰头孢菌素，简称DCPC。,其为头孢菌素C发酵液中的主要副产物，理化性质与头孢菌素C及其相似。其PK值等于2.5、3.0、9.7。紫外最大吸收波长为261nm；红外光谱与头孢菌素C相似。头孢菌素C及其它头孢菌素在弱碱性条件下发生水解、胺解等反应，或在酶催化水解时不能生成类似于青霉噻唑基那样稳定的头孢噻唑基，因为反应不仅打开β-内酰胺环，而且还进一步使二氢噻嗪环也36破裂，最终形成以侧链为主的派那地酸或派那地酸结构的衍生物。头孢菌素C的研究进展1945年，意大利人Brotzu从撒孢丁岛城市排污口附近的海水发现了一株顶头孢霉（Cephalosporiumacremonium）,并证明它的代谢产物具有广谱抗菌作用。1953年，意大利人Newton和Abraham自顶头孢霉的培养液中分离得到了这一天然有机化合物[3,4]。1961年其化学结构被确定[2]。几十年来，对头孢菌素C的合成途径及其代谢调节规律的研究已取得了显著的成果[5,6,7]。与青霉素比较，虽然其具有较低的毒性及低过敏率，但在临床应用中由于其抗菌活性很低（为青霉素G的1/200），不能直接用于临床。头孢菌素C可经过化学改造成7-氨基头孢烷酸，再合成为在临床广泛使用的半合抗产品，由于这些半合抗产品多而且疗效显著，目前已经成为首选的抗感染药物[8,9]。顶头孢霉M8650是工业生产头孢菌素C的原始亲株，全世界所有的高产菌株几乎都是由其反复诱变、筛选得到的。目前在世界上头孢菌素生产厂家主要使用的菌种主要为意大利及韩国菌种，其高产菌株的最高头孢菌素C效价已经达到4g/L。利用物理、化学等诱变方法，头孢菌素产生菌的生产能力不断提高，其菌落特性也不断改变，在平板上生长菌落的直径有减小、颜色变浅的趋势，其产孢子的能力也出现退化现象，对菌种保藏带来不利影响，目前冷冻管保藏法被广泛使用。随着基因工程技术引入育种方法，使头孢菌素C高产菌株的选育更加快速准确。利用基因技术改造头孢菌素C产生菌，提高头孢菌素C产量已经成为菌种选育的有效途径。利用基因技术构建7-ACA产生菌，使7-ACA可通过生物合成法直接制造是很多人研究的课题。我国从1965年选育出了头孢菌素菌种，提取出了头孢菌素C并经裂解得到7-ACA。之后开始了半合成头孢菌素的研究，经过几十年的研究我国已经成为了头孢菌素原料世界生产大国，在发酵水平半合成产品方面都取得了较大进步。头孢菌素C的市场状况目前世界上头孢菌素类在抗感染药物中占较大比重，其销售额约占抗感染药销售额的40%，有的国家高于这一数值。1995年头孢菌素世界销售额为的102.2亿美元，虽然近几年因价格因素其销售额没有明显增加，但全球对头孢菌素的消费量有增无减。1985年世界头孢菌素产量为1400t，1995年达4700t，1998年产量达到5600t左右。从美国的销售额看，头孢菌素占据抗生素市场首位（45%），其次为青霉素（15%），喹诺酮类（11%），四环素类（6%），大环内酯类（5%），其他类占18%。我国头孢菌素市场正处于大力发展阶段，销售量连年大幅增长。1995年我国头孢菌素类制剂折合原料药用量为789t。而到1998年达到1300t，年均增长21.6%。2000年为1800t，到2005年（下转第49页）科技信息○IT论坛○SCIENCE&TECHNOLOGYINFORMATION2010年第17期在图中，这些基本函数的水平频率从左到右增长，垂直频率从上向下增长。位于图像左上方的定植基本函数通常被称为DC基本函数，相应的DCT系数被称为DC系数。2）DCT在图像处理中的应用DCT是JPEG压缩算法的基础，以下将对DCT在JPEG中的应用做一个非常简单的介绍以阐明图像的JPEG压缩原理和图像信号的传输原理。在JPEG图像压缩算法中，输入图像被分为8*8或16*16块，然后对每一个块计算二维DCT，接着再对DCT系数进行量化，编码和发送。JPEG接收者通过对DCT系数进行解码，计算每个块的二维逆DCT，然后将所有的块重新组装成一幅图像。对于一般的图像来说，DCT系数许多都是接近于0的数值，可以丢弃这些系数而不会对图像的重建质量产生重大影响。用代码计算输入图像的8*8个块的二维DCT，然后丢弃块中那些近似于0的数值，只保留64个DCT系数中的10个，最后对每一个块使用二维逆DCT重新构造图像，其结果如图（1-2）所示。对比图中的两幅图像可以看出，虽然几乎85%的DCT系数都被丢弃，导致重建的图像有一些质量损失，但是图像仍然是清晰可辨的。总结与展望：随着科学与技术的发展，信号的处理深入了各个领域，几乎所有的自然科学领域都涉及到信号的处理，因此，信号与系统作为信号处理的基础，对它的学习与掌握有着至关重要的意义。深入的学习这门学科对以后的工作与学习都将起着非常重要的作用。因此，掌握对信号与系统进行分析的基本方法和理论，无论是对今后专业课的教学，还是学生毕业后从事专业工作的能力，都具有重要的意义。将MATLAB运用到信号与系统教学中，可以深入浅出地分析各类信号的特性以及各类参数对信号和系统各自特性的影响，实现了教学和实验验证同步进行。通过实验验证，学生对课堂教学内容将会有更深的理解。实践证明这样的教学方式能激发学生的学习兴趣，扩展学生的思维空间，取得良好的教学效果。让学生在学习信号与系统的同时，掌握MATLAB的应用，对MATLAB语言在低年级学生中的推广应用起到促进作用。科●【参考文献】［1］燕庆明.信号与系统.北京：高等教育出版社，2001.［2］吴大正.信号与线性系统分析.北京：高等教育出版社，1997.［3］梁虹,梁洁，等.信号与系统分析及MATLAB实现.北京：电子工业出版社，2002.［4］徐飞，施晓红，等.MATLAB应用图像处理.西安：西安电子科技大学出版社，2002.［5］陈怀琛.MATLAB及其在理工课程中的应用指南.西安:西安电子科技大学出版社，2000.［责任编辑：翟成梁］图1-2JPEG压缩前后显示效果比较●（上接第36页）达到3000t以上。近几年世界上头孢菌素类发展在减慢，其表现，一是上市的新产品明显减少，1991～1995年共上市头孢菌素十种，而1996～1998年仅上市了二种；二是临床研究的品种减少，1994年世界上进行临床研究的约20种，而1998年在临床研究的仅有5种。但是仍在进行广泛而深入的研究，改造后的化合物作为化疗剂有的已突破了抗细菌感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效，可用于抗退化、治疗癌症、骨质疏松、类风湿关节炎、阿尔茨海默病、白内障等。这一苗头很可能为头孢菌素带来新的前景。虽然头孢菌素的前景广阔，但是由于国内外的抗生素企业头孢原料药项目的竞相上马，头孢产品已经出现过热现象。目前国际上有意大利、韩国、日本等头孢原料厂商，国内有石家庄制药集团公司、福州抗生素厂、哈尔滨制药集团、山东抗生素厂等厂家，未来几年头孢菌素原料药很可能会出现像青霉素一样的世界大战，提高技术指标、降低成本成为各个企业的唯一出路。科●●（上接第79页）断提高和城市轨道交通建设筹资的多样化。必然会优先采用国内技术，必要时引进国外先进技术设备，避免全套引进、重复引进。我国已经初步发展的城市轨道交通ATC系统会有更多的应用时间和空间。我国的城市轨道交通ATC系统技术水平会在不断应用和发展中逐步提高。我国城市轨道交通ATC系统在国家统一规划、统一部署下经过一段时期以后是完全可以赶上世界先进水平，在未来的发展中一定会形成自主研发、制造具有世界先进技术水平又适合中国国情的国产化、通用化的列车自动控制系统。科【参考文献】［1］国家医药管理局科技教育司.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,1996:192-193.［2］邬行彦，等.抗生素生产工艺学[M].北京:化学工业出版社,1982.［3］E.H.FLYNN(Ed).