再生障碍性贫血治疗前的注意事项

以下内容转载医学教育网（）再生障碍性贫血治疗前的注意事项（一）治疗再障应视为内科急症，尤其是重型再障，必须立即采取积极的治疗措施。造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确疗效的治疗方法，应尽早采用。临床常见由于医师和患者对采用上述两种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机，导致患者合并严重感染，危及生命。此外，一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型，因而对于初次发病的轻型再障要进行随诊观察，输血和血小板时要注意去除白细胞，以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险。治疗方法选择见图1.（1）出血：出血是再障最常见并发症，严重脏器出血，尤其是颅内出血常可危及生命。再障患者出血除血小板减少是其主要因素外，尚需考虑其他因素，如感染可诱发弥漫性血管内凝血，贫血过重、组织缺氧和酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制，以及患者本身合并血管病变，如动脉硬化等。在重度贫血合并出血患者，纠正贫血常可使出血减轻。预防性输注血小板一直有争议，有人认为并不能减少严重出血危险和提高患者生存期。临床一直将血小板计数20×109/L作为输注血小板的指征。最近临床试验提出新的输注血小板标准：①血小板5×109/L，无出血倾向患者。②血小板（6～10）×109/L伴少量出血者。③血小板（11～20）×109/L有凝血机制异常者。④血小板20×109/L有明显出血或需要手术者可相应输注血小板。致命性和严重出血很少发生在血小板10×109/L的患者。最近一急性髓细胞白血病（AML）患者输注血小板的标准研究报道，提出选择血小板计数10×109/L或20×109/L作为输注血小板标准，其严重出血危险无区别，但降低至10×109/L作为输注血小板标准，可减少20%的血小板输注。再障患者预防性输注血小板界限定在5×109/L是适宜的。血小板输注的主要问题是受者发生同种异体的免疫反应，产生对HLA-A和HLA-B型抗原抗体，常在输注40单位以上不同供者的血小板后，产生同种异体抗体。选择HLA配型匹配的供者血小板或采用单一供者血小板可预防和延缓血小板抗体产生。此外，输注血小板时用白细胞滤器和用γ射线照射亦可减少血小板抗体的产生。（2）贫血：贫血应予积极纠正。患者能适应一般日常生活体力活动而无贫血症状，其血红蛋白至少要70g/L，合并心血管疾病患者其血红蛋白则需维持90g/L以上。输血是纠正贫血的有效方法，其缺陷是可能产生免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加，常见于接受10单位以上红细胞输注者。因而及早测定患者和供者组织相容抗原类型，决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要。老年再障患者不应限制输血，因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案。（3）感染：感染是再障常见和严重的并发症。感染的严重性和死亡率取决于中性粒细胞减少的时间和程度。在一项白血病的经典研究报告中，统计表明粒细胞1.5×109/L时，仅9%～10%患者证明有感染；粒细胞为（0.5～1）×109/L，有20%发生感染；粒细胞0.5×109/L时，36%发生感染；粒细胞0.1×109/L时，53%合并严重感染并有较高死亡率。因而，当再障患者在粒细胞0.2×109/L，习惯称之为非常严重再障，感染几乎不可避免。①合并感染的处理原则：当中粒细胞绝对值0.5×109/L，临床疑有感染，立刻静滴广谱抗生素，在血培养结果回报后再根据细菌药敏试验结果、新的症状和体征及临床进展情况做调整。但是，发热患者仅有20%存在菌血症，而菌血症患者中仅有40%可培养出细菌或有以下内容转载医学教育网（）局部体征，因而对于再障发热患者过早停用抗生素是危险的，感染易复发。当用广谱抗生素后3天患者仍发热，尤其是对于第2次发热患者，应当考虑可能已合并真菌感染。常见为念珠菌和曲菌感染，应及早用氟康唑或两性霉素B，可减低感染死亡率。②输注粒细胞：除费用较高外，白细胞输注本身有一定危险，如可引起严重发热、肺毛细血管综合征，增加感染危险及引起自身免疫反应，因而很多人不主张应用。然而最近—多元分析的报告显示对抗生素无效的感染患者，且骨髓功能经治疗后无恢复迹象，如能至少输入（2～3）×1010的白细胞，并有与患者组织相容性抗原匹配的供者，输注白细胞有益。个别病例报告致命性真菌感染患者输注大量粒细胞可挽救病人生命，但尚需临床随机对照试验证实。③G-CSF和莫拉司亭（GM-CSF）：由于骨髓功能受抑，其疗效有限。和患者HLA抗原匹配供者注射G-CSF后可明显提高其外周血粒细胞的采集量，无疑将能提高输注的疗效。④预防感染：注意环境和患者个人卫生可在一定程度上预防和减轻感染，包括：A.病房环境彻底消毒；B.医务人员注意无菌操作；C.以静脉血替代针采指血和耳血；D.检查治疗病人时避免交叉感染；E.患者保持口腔和牙齿、肛门和会阴清洁；F.服用肠道不吸收的抗生素；G.避免食用未经煮熟食物。2.分型治疗：再障治疗首先要确定分型。慢性再障（CAA）一般用补肾中药、雄激素等治疗即可，而急性再障（SAAⅠ）及慢性重型再障（SAAⅡ）则需采用骨髓移植（BMT）、抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）、环孢素（环孢素A）等方法方能奏效。（1）早期治疗：大量资料表明，慢性再障治疗前病程短者疗效较好，治疗前病程2年者，有效率为57.9%；2年者为74%；半年者高达90%.三者间有显著差异，说明早期治疗是提高再障疗效的关键。（2）坚持治疗：有两层含义：①治疗方案确定后应坚持治疗半年以上，切忌疗程不足而频频换药；②作者观察到一组（20例）久治不愈的慢性再障，经刺激造血药物序贯治疗5～10年，均取得疗效。（3）维持治疗：文献报道雄激素治疗有效的病例停药后的近期复发率高达20%以上。作者观察24例慢性再障用司坦唑（康力龙）维持治疗2年后仅1例复发，可见维持治疗对降低再障复发率，提高远期疗效有重要意义。（4）联合治疗：无论慢性再障或重型再障，联合治疗均比单一用药好，如司坦唑（康力龙）加一叶萩碱治疗慢性再障的有效率为79.8%，明显高于两者单用的疗效（分别为59.5%及47.1%）。最近作者观察到抗淋巴细胞球蛋白/环孢素+雄激素+造血生长因子（红细胞生成素及莫拉司亭）治疗重型再障的有效率明显高于单用抗淋巴细胞球蛋白/环孢素的疗效。3.造血干细胞移植骨髓移植，自从用单卵双胎子骨髓移植治愈了再障患者后，骨髓移植治疗再障已成为国内外移植中心的一个重要研究课题，已有大量的研究结果报告。近年来用细胞因子动员后采集外周血干细胞移植代替骨髓移植的报告逐渐增多，有取代骨髓移植趋势。以下内容转载医学教育网（）（1）HLA匹配异基因骨髓移植：国际再障研究小组报告，重型再障早期移植其真实生存者60%，而接受雄激素和输血的对照组只有20%.近年来，由于骨髓移植技术日益成熟，包括：预处理方案改进、降低移植中早期死亡率、输血支持治疗及抗生素应用的改进，CsA预防GVHD等，骨髓移植疗效明显提高。据国际骨髓移植中心注册资料，5年生存率已从1976～1980年的48%提高至1988～1992年的66%.西雅图移植中心报道5年生存率89%，巴尔的摩移植中心报道79%，欧洲骨髓移植组报道1990～1994年其患者3～5年生存率为72%，上述报道之间差异不太明显，差别可能与病人选择、预处理方案及移植技术有关。预后最好组，即年轻、移植前未输或很少输血和血小板、无感染的移植患者，生存率可达80%～90%.移植排斥是异基因骨髓移植治疗再障的主要并发症，也是主要致死原因。其发生与再障的发病机制有关。在未接受适宜准备的异基因骨髓移植中，移植失败率很高，移植排斥达10%.其发生与输血次数有关，提示再障患者对自身免疫反应极敏感。用增强免疫抑制程度的预处理方案，如全身照射或淋巴结区照射，加用CsA或ATG可明显减少移植排斥反应。其机制可能与清除受者的淋巴细胞及将可能产生嵌合体的造血细胞有关。慢性移植物抗宿主病（GVHD）发生率随病人选择标准和预处理方案不同而不同。年龄是GVHD发生的一个主要因素。据西雅图中心资料统计：慢性GVHD在O～10岁接受移植的再障患者中发生率为19%，在11～30岁年龄组为46%，在≥31岁年龄组为90%.随着移植方案改进，发生率有下降，但直至最近资料仍证明在年龄较大患者GVHD发生率较高，其程度亦较严重。据欧洲骨髓移植组分析证明，不同年龄移植组生存期有显著不同，20岁以下组为65%，20岁以上组为56%，年轻再障患者接受移植预后较年长者佳。移植的极晚期并发症包括对生长发育影响，如内分泌、神经和其他器官组织。继发性恶性肿瘤是移植后的一个重要并发症，据NCI对2万例移植患者统计其恶性肿瘤发生率在第10年为正常人群8倍，在年轻人群中更高，可达40倍。以下几种肿瘤危险度增高更为显著：恶性黑色素瘤、鼻窦肿瘤、肝、脑、中枢神经系统、甲状腺、骨和结缔组织肿瘤。多元分析表明大剂量放射治疗是移植后发生恶性肿瘤的危险因素。此外，免疫抑制剂ATG、CsA以亦与其发生有关。发生继发性肿瘤患者预后差。总之，青少年再障患者，异基因骨髓移植疗效好，长期存活率高，死亡率低。40岁的再障患者，移植预后较差。（2）无关供者及HLA抗原不匹配的亲属供者移植：绝大部分再障患者的骨髓造血干细胞需由HLA匹配的亲属和无关供者提供。尽管目前有用半相合亲属骨髓移植成功报告，但只要供者有一个HLA抗原主要位点不合，患者移植生存期即低于接受HLA主要位点匹配的亲属供者骨髓移植患者。据欧洲大宗移植病例统计，接受HLA主要位点相同亲属供者的再障患者移植的真实生存者为45%，有一个位点不合为25%，有2个或3个位点不合的仅为11%.最近美国西雅图的报道显示再障患者接受一个或多个HLA位点不合的亲属供髓，预后比全部位点匹配者差。大多数无关供者骨髓移植治疗再障的研究报告显示，长生存期低而并发症高，如GVHD、移植排斥、免疫重建延迟等。有报道2年生存率29%，1994年欧洲骨髓移植组报道用无关以下内容转载医学教育网（）供者供髓的再障生存率仅为标准的匹配亲属供髓者的一半。总之，在熟练的移植中心，由于亲属供者移植准备时间短，并发症少，尤其是年轻的有严重血细胞减少的再障患者，推荐采用HLA相匹配亲属供者移植，成功率及治愈率均较高。但HLA位点不全匹配的移植，风险大，死亡率高，无关供者移植效果也并不理想，均应慎重。4.免疫抑制剂（1）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）：抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白由被免疫的动物马和兔的血清提取制备。在欧洲，用人胸导管淋巴细胞做抗原制备抗胸腺细胞球蛋白。在美国，用手术中切除的儿童胸腺细胞制备抗胸腺细胞球蛋白。抗淋巴细胞球蛋白活性用体外溶解淋巴细胞的溶解单位表示，抗胸腺细胞球蛋白用毫克（mg）表示。20世纪60年代以来发现抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗再障有效后，有关文献报道很多，综合北美和欧洲报告，约半数再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后有血液学改善，多为不依赖输血和中性粒细胞增加而减少了感染。有效率依判断标准不同在20%～55%不等。病毒感染相关及药物相关的再障对抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白同样有效，并用大剂量肾上腺皮质激素或雄激素并不能提高疗效。抗胸腺细胞球蛋白应用的疗效在几个月后出现，可能全面改善血象，有时血小板、红细胞改善较白细胞晚。通常粒细胞计数恢复在治疗1～2个月后出现，多在2～3个月内患者不需再输血，在3个月后仍可能有继续改善。患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后长生存期与治疗后3个月患者的好转程度明显相关。抗淋巴细胞球蛋白疗效可能与疾病程度特别是白细胞减少程度呈负相关。抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有3个主要毒性反应：即刻过敏反应、血清病和一过性血细胞计数减少。发热、寒战、荨麻疹样皮疹在应用第1～2天常见，应用抗组胺药物和退热药可控制。严重过敏反应罕见，但可致命。应用原液50μg/ml抗胸腺细胞球