冠心病抗血小板药物的应用及思考

冠心病抗血小板药物的应用及思考河南中医学院第一附属医院作者：关怀敏宗永华文章号：W0976352014-3-29:19:44文字大小：大中小近年来冠心病的发病率明显提高，患病年龄也明显趋于年轻化，目前的治疗方法为药物治疗、冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术3种。但是对于后两者而言，药物治疗永远是基石，因为不论介入还是外科手术，术后如果不能进行积极而有效的抗血小板治疗，有可能会再次出现急性血栓形成、支架内再狭窄、非靶血管进展及再次梗死等，因此防止这种情况的发生有着重要的意义，而抗血小板药物在预防急性、亚急性血栓形成以及严重心脏事件中起着重要作用，使抗血小板治疗成为药物及手术治疗的重要组成部分。抗血小板药物可通过不同途径阻断血小板的聚集和激活，能够有效地防止冠状动脉粥样硬化血栓的形成。无论是否进行冠脉重建治疗，都应该终身进行抗血小板治疗。目前的指南及共识均提示若无禁忌证时，冠心病患者终身服用阿司匹林，对进行PCI治疗的患者，除了围手术期使用静脉抗血小板药物之外，对于药物洗脱支架植入术后的远期药物治疗上要进行双重甚至三重抗血小板治疗，以降低支架血栓，从而降低致死性不良心脏事件。1抗血小板药物目前，临床冠心病患者常用的抗血小板药物主要有血小板环氧化酶抑制剂（阿司匹林）、噻吩吡啶类（氯吡格雷）、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂和西洛他唑。1.1血小板环氧化酶抑制剂以阿司匹林为代表。阿司匹林是不可逆的血小板环氧化酶抑制剂，可抑制血栓素A2（TXA2）诱导的血小板聚集。阿司匹林是开发最早的抗血小板制剂，是冠心病抗血小板治疗的基石。大量临床试验和荟萃分析已经证实，其可降低冠心病患者缺血事件的发生率。在冠心病患者的急性期、一级预防和二级预防中，阿司匹林都发挥着重要的作用。目前，多数指南推荐冠心病急性期阿司匹林的治疗剂量为325mg/d，而冠心病一级或二级预防时，阿司匹林的最佳剂量为100mg/d。关于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneoustransluminalcoronaryintervention，PCI）围手术期阿司匹林的抗血小板治疗，2007年美国心脏病学会/美国心脏协会/心血管造影与介入联合会（ACC/AHA/SCAI）指南建议：PCI术前对未长期口服阿司匹林的患者，PCI术前至少2小时（最好24小时内）给予阿司匹林300-325mg。PCI术后，应给予阿司匹林162-325mg，植入雷帕霉素药物涂层支架（drug-elutingstent，DES）的患者持续至少3个月，然后长期服用阿司匹林75-162mg/d。国内的使用方法为对于急诊患者，既往未服用阿司匹林，为达到快速起效，应嚼碎服用300mg，其量效没有依赖关系，更高的剂量也不能出现更强的抑制作用。对于非介入治疗的ACS患者，具体用法为首剂300mg，连续服用3-5天后，改为75-150mg/d维持；接受PCI的ACS患者推荐服用300mg/d，连续服用1个月，1个月后可继服300mg/d，亦可酌情减至75-150mg/d维持治疗；冠状动脉旁路移植(CABG)术前建议不必停用阿司匹林，且术后24小时开始75-150mg/d口服长期维持。阿司匹林可引起胃出血，肠溶片是否可减少胃出血的发生，尚无充分的依据。主要不良反应与其胃肠毒性与剂量有关，因此，为减低出血危险应使用低而有效的剂量。阿司匹林作为临床预防血栓性疾病的一线用药，在长期的随访中发现，应用阿司匹林治疗的动脉血栓患者仍有10％-20％反复发生血管事件，相当一部分患者(最高达到45％)服用阿司匹林不能充分抑制血小板功能，出现阿司匹林抵抗（aspirinresistance，AR），可能与药物剂量不足、环氧合酶(COX)-1多态性、COX-2抑制不足和GPⅡb/Ⅲa受体多态性等有关。1.2血小板ADP受体拮抗剂ADP受体拮抗剂是一类与血小板的ADP受体特异性结合从而抑制血栓形成的一类药物。该类药物选择性的作用于血小板的ADP受体（P2Y1和P2Y12受体），抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前应用于临床药物有噻氯匹定（抵克力得）、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷等，以氯吡格雷为代表。1.2.1噻氯吡啶在氯吡格雷问世以前，有关支架术后抗栓治疗的随机对比试验表明，和阿司匹林+口服抗凝剂或单用阿司匹林比较，噻氯吡啶+阿司匹林能够显著降低术后包括亚急性血栓形成在内的主要心脏不良事件的发生率，在选择性冠状动脉支架术前72小时服用噻氯吡啶250mgBID，并在术后继续服用4周曾经是支架术后抗栓治疗的标准方案。但是噻氯吡啶不良反应较多，主要包括：胃肠道不适（20％）、皮疹（4.8-15％）、肝功能异常、中性粒细胞减少（1％）和血栓性血小板减少性紫癜(0.03％)等，后者常可致命。噻氯吡啶+阿司匹林组和氯吡格雷+阿司匹林对比研究显示，两组心脏事件发生率没有差别，而氯吡格雷组死亡、脑卒中、严重外周血管并发症或出血、药物不良反应致停药等非心脏事件显著低于噻氯吡啶组，氯吡格雷上市后，噻氯吡啶在临床的应用逐渐减少。1.2.2氯吡格雷作为ADP受体拮抗剂，通过选择性与血小板P2Y12受体结合，抑制血小板膜ADP受体P2Y12的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GPIIb/IIIa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内cAMP（环磷酸腺苷）水平，从而抑制血小板的功能，还可抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。氯吡格雷需在肝脏内转变成活性代谢产物形式引起P2Y12不可逆的改变，逐渐产生抗血小板作用。健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25％-30％抑制率，第4-7天达到50％-60％抑制率。半衰期6小时，肝功能不良者药效减低。研究显示，氯吡格雷可安全有效的降低急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）和PCI患者的缺血事件，尤其与阿司匹林联合应用时抗血小板作用更强。目前，氯吡格雷已常规应用于ACS和PCI的患者中，对于非ST段抬高急性冠脉综合征（non-ST-segmenteleationacutecoronarysyndromes，NSTE-ACS）和PCI的患者需要接受9-12个月的双联抗血小板治疗。但是，对氯吡格雷最佳的负荷剂量、维持剂量以及持续应用时间仍然存在争议。研究显示，与常规300mg负荷剂量相比，600mg负荷剂量的氯吡格雷能更快、更强、更能充分的抑制血小板的活化。因此，2005年欧洲心脏病学会（EuropeanSocietyofCardiology，ESC）关于PCI的指南建议使用600mg负荷剂量的氯吡格雷，但是，2006年ACC/AHA的指南仍然规定使用300mg负荷剂量的氯吡格雷。2007年ACC/AHA/SCAI的PCI指南推荐在PCI术前或PCI术开始时，给予负荷剂量氯吡格雷600mg。对PCI术后植入DES的患者服用氯吡格雷75mg/d，至少服用12个月，植入裸金属支架者至少1个月。ESC2010推出了《心肌血管重建指南》对不同患者、不同情况下的抗血小板、抗凝治疗均给出详细建议，其中对选择性PCI患者对氯吡格雷的推荐级别为IA类，氯吡格雷预处理方法为：PCI术前＞6小时，负荷剂量300mg；或PCI术前＞2小时，负荷剂量600mg（IC）。对NSTE-ACS患者，指南推荐应尽早给予负荷剂量氯吡格雷600mg（IC），PCI术后氯吡格雷9-12个月（IB）。对STEMI患者，指南推荐尽早给予负荷剂量氯吡格雷600mg（IC）。2011年ACC/AHA的指南推荐：计划行PCI，术前尽早予300-600mg氯吡格雷（IA）；如已有冠脉造影资料，拟行PCI治疗，立即予60mg普拉格雷（IB）(至少1小时前)；对早期介入干预可上游给予GPⅡb/Ⅲa。高剂量氯吡格雷对PCI术后缺血事件的影响（CURRENT-OASIS7）的试验，共入选了17000例接受PCI治疗的ACS患者，患者被随机分为高剂量和标准剂量氯吡格雷治疗组。高剂量组患者给予600mg负荷剂量的氯吡格雷，随后给予150mg/d（75mg，2次/天），共7天，以后给予75mg/d。标准治疗组给予300mg负荷剂量之后给予75mg/d，随访1个月。研究结果显示，高剂量氯吡格雷降低PCI术后支架血栓的风险达30％以上，心脏事件的发生率降低22％以上。而主要出血风险增加，但脑出血或致命性出血的风险并未增加。研究结果提示对接受PCI术的患者，高剂量的氯吡格雷疗效优于标准剂量。CURRENT-OASIS7研究的意义揭示了高剂量氯吡格雷联用常规剂量的阿司匹林对接受PCI术的患者是最佳治疗策略，这对心脏介入医生选择最佳氯吡格雷治疗剂量意义重大。目前，多数指南推荐植入DES后应使用双联抗血小板药物至少1年。为预防PCI术后极晚期血栓形成，是否应将阿司匹林和氯吡格雷的联合使用时间从目前的9-12个月疗程延长至2年或更长时间。最新发表的PCI术后的随访研究结果显示，使用氯吡格雷＞12个月组的患者24个月的死亡率明显低于使用氯吡格雷＜12个月组的患者，死亡和心肌梗死（myocardialinfarction，MI）的联合终点也低于后者，由此证实，延长氯吡格雷使用时间（＞1年）会给DES患者带来益处，但这仍需要进一步的试验研究。目前，在临床实践中决定双联抗血小板药物的使用时间应综合考虑出血并发症和费用效益比。正在进行的INSIGHT试验也比较了植入DES患者氯吡格雷的标准治疗和延长治疗的疗效，或许它的结果会为我们带来答案。随着氯吡格雷在临床中的广泛应用，氯吡格雷抵抗也日益受到重视，氯吡格雷抵抗是在5-20μmol/LADP诱导下，氯吡格雷给药后的血小板聚集与基线时相比增长幅度≤10％。目前研究认为，氯吡格雷抵抗发生率约5％-35％。氯吡格雷抵抗与细胞色素P4503A4代谢活性、ADP受体多态性和受体后信号传导通路差异有关。国内已有进入临床的基因芯片来检测细胞色素P4503A4基因主要位点的多态性，可能对预测氯吡格雷抵抗有一定作用。目前，可通过增加药物负荷和维持剂量，以及改用其他抗血小板药物来应对氯吡格雷抵抗。抗血小板治疗的新型药物近年来新研制出的ADPP2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷（Prasugrel）、替格瑞洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格瑞洛（Cangrelor），研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯吡格雷。目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床试验的研究。1.2.3替格瑞洛替格瑞洛是首个可逆的P2Y12受体抑制剂，可快速抑制ADP诱导的血小板聚集。与氯吡格雷不同，替格雷洛不需要代谢性激活，它能很快被吸收并产生快速的抗血小板作用，并能够将对血小板聚集的抑制作用维持在比氯吡格雷更高、更稳定的水平。替格瑞洛2期临床试验（DISPERSE-2）共入选990例NSTEACS患者，受试者分别给予替格瑞洛90mg和180mg，2次/日，与氯吡格雷75mg/d对比，结果显示，替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用更强、起效更快。替格瑞洛和氯吡格雷有相似的出血发生率。最新公布的3期临床试验（PLATO）进一步比较了替格瑞洛与氯吡格雷在ACS中的疗效和安全性。研究共入选了43个国家的18624例STEACS和NSTEACS患者。所有患者被随机分为2种长期抗血小板治疗方案：替格瑞洛（90mg，2次/天）或氯吡格雷（75mg/d）。随访6～12个月。结果显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，心血管事件发生率明显降低，且大出血的发生率没有显著增加。研究还发现，替格瑞洛降低心血管事件的益处在早期就可以显现，并且随着时间延长而递增。替格瑞洛是第一个在所有ACS患者中都能降低心血管死亡率的抗血小板药物。重要的是在ACS患者中，替格瑞洛与氯吡格雷相比，不仅能够显著降低心血管死亡率，而且不增加大出血的发生率。这说明替格瑞洛在ACS的治疗中要比普拉格雷更有优势。尽管PLATO亚组研究的结果令人振奋，但其毕竟是一项回顾性，后随机的两治疗组的对比研究，研究的结果还需