冰毒对肾功能的影响

冰毒对肾功能的影响甲基苯丙胺（methamphetamine,MA）,俗称“冰毒”，属于苯丙胺类兴奋剂（amphetamine-typestimulants,ATS），是目前国内外常见的新型毒品之一。近年来，我国新型毒品的滥用人群和滥用地区正在不断扩大，新型毒品具有较强的隐蔽性，不易被察觉，其潜在的危害性较传统毒品（海洛因等）更大[1]。有报道指出海洛因等传统毒品的滥用不仅可以使人产生身体依赖性、精神依赖性，并可以导致身体机能的损害，比如肝功能的异常[3]。同时，也有研究发现海洛因可以作为抗原抗体复合物损伤肾脏[2]，表现为以肾小球病变为主的各种肾脏病理改变[3-5]，但吸食海洛因者的血肌酐及尿素氮水平仍可在正常范围[3]。所谓“新型毒品”是相对海洛因等传统毒品而言，是经人工化学合成的精神类毒品，主要有甲基苯丙胺（MA，冰毒）、亚甲二氧甲基苯丙胺（摇头丸）、麻古、氯胺酮（K粉）等。一般认为中小剂量MA吸毒者会感到精力旺盛、亢奋、过度警觉和欣快感[6]，而大剂量吸毒会导致急性中毒，通常表现为不安、头昏、震颤、腱反射亢进、话多、易激惹、烦躁、偏执性幻觉或惊恐状态[7]。MA主要通过口服、鼻吸（用管对准鼻孔，通过鼻粘膜将毒品吸入）、烫吸（指将毒品放在铝箔纸上或金属匙上，下面用火加热，毒品升华为烟雾，吸毒者用力吸吮烟雾）等途径进入人体内，通过血液分布至人体各个组织器官，以肺、肝、脑、肾脏多见，如肝脏（23%）、肺（22%）、脑（10%），肾脏（7%）的聚集,MA清除最快的器官是心脏和肺（7-16分钟），最慢的是大脑，肝脏和胃（75分钟），中间是肾脏，脾脏和胰腺（22-50分钟）[8,9]。MA可以引起急性呼吸窘迫综合征[10]、肝损伤[11]、缺血性结肠炎[12]、麻痹性肠梗阻[13]等，也可表现为心电图异常[14]、不稳定型心绞痛和急性心肌梗死[15-17]。近年来，国内外对MA的研究主要在神经毒性方面，如认知功能损害。对MA的肾脏损害只有几例报道，且多集中在急性中毒病例上，如急性MA中毒者可出现急性肾损伤[18]，甚至因急性肾衰竭而死亡[19]。有报道1例因静脉注射MA引起急性肾衰竭的患者，肾活检发现除有肾小管中毒性损害外，还存在系膜增生性肾小球肾炎[20]。随着吸毒者对MA滥用和依赖性的不断增加，慢性中毒者较急性中毒者更多见，BinghamC等[21]指出MA可以引起坏死性肾血管病变，最终导致慢性肾衰竭。因此，MA有潜在的肾脏损害。目前大样本的研究MA对肾功能的影响国内外未见报道。甲基安非他命，通过激活NF-κB信号通路刺激中枢神经系统中小胶质细胞中的艾滋病病毒基因的表达，HIV阳性的甲基安非他命使用者，其神经退行性疾病发生概率更高[22]。经甲基安非他命处理的恒河猴，其神经元特异性Na(+)/K(+)-ATPasealpha1isoform3(ATP1A3)表达上调。并指出，ATP1A3激活涉及细胞外调节激酶（ERK）通路[23]。神经系统损害，,星形胶质细胞增生，在神经元和星形细胞存活中，Wnt/β-catenin信号通路发挥重要调控作用，而甲基苯丙胺(Meth)的滥用可以下调Wnt/β-catenin信号活性[24]。通过体外培养U937巨噬细胞，研究发现，经MA单独处理后，肿瘤坏死因子-α水平显着增加；经MA和LPS共同处理后，肿瘤坏死因子-α，IL-1β和I趋化因子L-8水平显着增加；并且MA和LPS共同处理组的细胞因子或趋化因子的表达水平比LPS单独处理组的高。同时指出，在MA和LPS诱导炎症介质释放过程中，NF-κB和MAPK信号通路发挥着关键作用[25]。通过体外培养星形细胞株，研究发现经甲基苯丙胺（MA）诱导刺激后，细胞内炎性细胞因子/趋化因子IL-6和IL-8表达升高，并指出MA通过改变mGluR5（代谢型谷氨酸受体5）的活性，激活Akt/PI3K级联反应，进一步通过IKK蛋白激酶激活磷酸化IκB-α，促进二聚体NF-κB裂解成活化的NF-κB，由细胞质转入细胞核，从而促进IL-6和IL-8转录[26]。单核细胞可以将HIV转运到中枢神经系统（CNS），激活的或受HIV感染的单核细胞可以释放活性神经毒素。研究表明，这一转运机制可能与血脑屏障（BBB）降解基质金属蛋白酶（MMPs）相关，并指出，HIV-1编码的TAT蛋白和甲基安非他明的滥用，都可以刺激脑细胞释放MMPs和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA，MMPs激活剂）。通过体外培养神经元/星形细胞混合细胞株，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和/或明胶底物酶谱分析，发现经Tat和甲基安非他明刺激后，上清培养液中MMP-1和uPA表达增加。这些结果表明，Tat和甲基安非他明可能通过基质降解蛋白酶的激活机制，参与中枢神经系统炎症[27]。生理剂量的基质金属蛋白酶（MMPs）是中枢神经系统功能维持的重要因素，有助于神经元活动依赖性的突触可塑性和干细胞移植后及免疫监视过程中的细胞迁移。HIV感染的甲基安非他明的滥用者，其MMP水平显著升高。已有文献报道过高水平的MMP却可以影响血脑屏障的完整性。本研究指出，高水平的MMP可以通过特异性的细胞及突触间粘附分子的分裂机制，活化小胶质细胞，参与神经元和突触的损伤[28]。已有研究报道指出，甲基安非他命可以通过多条信号通路诱导细胞死亡，包括增加促凋亡蛋白Bax的表达，激活半胱氨酸蛋白酶信号通路等。ChetsawangJ等通过体外培养经甲基安非他命刺激的成神经瘤细胞SH-SY5Y细胞，研究钙蛋白酶抑制蛋白的神经保护作用。实验表明，甲基安非他命显著下降SH-SY5Y细胞的细胞活力，而增强磷酸化c-Jun的表达和Bax/Bcl-2比值。进一步结果表明，钙蛋白酶抑制蛋白可以逆转甲基安非他命的细胞毒性作用，增加细胞活力，减少磷酸化c-Jun的表达和Bax/Bcl-2比值。可见，钙蛋白酶抑制蛋白具有逆转经甲基安非他命刺激的多巴胺能细胞系细胞死亡[29]。研究发现，经METH和咖啡因（CAF）联合刺激，在非致毒剂量下，既可显著降低人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞的存活能力，并伴活性氧（ROS）形成增加和Bax/Bcl-2比值升高。实验表明，咖啡因（CAF）可能通过增强多巴胺的释放和过量的ROS生成，进而增强METH的毒性作用[30]。海马神经元细胞，抑制细胞增殖，减少S期细胞Ki-67细胞GFAP，SOX2，和DCX[31]。低浓度甲基安非他明作为一个潜在的应激源，利于MN9D细胞对抗随后的6-羟基多巴胺（6-OHDA）刺激的剧烈毒性氧化应激。甲基安非他明可以影响基本的细胞存活机制：1、降低基础水平的磷酸化ERK1/2和pAKT的表达，而进一步增强6-OHDA诱导的磷酸激酶的表达；2、显著增强pERK1/2活性，并提高pMEK1/2的表达及降低蛋白激酶2的活性；3、正向调控促细胞存活蛋白BCL-2的表达[32]。在动物实验中，MA参与糖代谢和能量生成，并可可诱导产生中毒性的潜在生物标志物。实验表明，高剂量的MA可以抑制糖酵解，抑制三羧酸循环的氧化磷酸化及脂肪酸的β-氧化。通过减弱三羧酸循环中的各种酶活性及中间代谢产物的表达，从而影响糖代谢和能量生成。同时可诱导产生中毒性的潜在生物标志物[33]。随着MA剂量的增加，神经元（星形胶质细胞）对葡萄糖的摄取逐渐下降，并指出MA对神经元葡萄糖转运和代谢的干扰，最终可能导致神经元变性[34]。研究表明，MA可以影响内皮细胞对葡萄糖的摄取，并导致血脑屏障（BBB）功能障碍。实验指出，低浓度的甲基安非他命（20μM）可以增强人脑血管内皮细胞（hBEC，BBB的主要成分）萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达，但并不影响其对葡萄糖的摄取；而高浓度的甲基安非他命（200μM）不仅降低了hBEC的GLUT1表达，也减弱了其对对葡萄糖的摄取[35]。急性高剂量的MA可引起恶性高体温和伴随多巴胺耗竭的神经毒性，而慢性MA滥用可能导致低体温而不伴多巴胺耗竭效应[36]。IshigamiA等[37]指出MA对肾脏的损伤作用主要是肾小管的损伤。因此，MA吸毒者即使存在肾脏的早期损害，且尚未影响肾小球的滤过率时，其SCr和Urea水平可以处于正常范围。临床上，SCr和Urea是肾功能的检测指标，但都有限制性。SCr是小分子量含氮化合物，主要由肌肉产生且与肌肉的总量相关，故个体间有一定差异。Urea增高的病理因素有肾脏和非肾脏因素。每个肾脏由约100万个肾单位组成，只有当50%的肾单位受到损伤，尿素氮才会升高。因此，SCr和Urea对早期轻微的肾功能损害不灵敏。我们的下一个研究重点在对甲基苯丙胺成瘾者进行早期肾功能损伤指标的检测，且着眼于能较好反应肾小管损伤程度的指标，如肾损伤分子-1（kidneyinjurymolecular-1，KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin，NGAL）、白介素-18（interleukin-18）等，并联合检测血液和尿液标本的相应指标，进一步研究MA对肾脏的损害，References:[1].崔连义,近十年内我国新型毒品滥用问题的总体变化趋势.辽宁警专学报,2011(5):第48-52页.[2].Sherman,R.L.,M.SusinandJ.Mouradian,Focalglomerularsclerosis.PerspectNephrolHypertens,1977.6:p.175-86.[3].Jaffe,J.A.andP.L.Kimmel,Chronicnephropathiesofcocaineandheroinabuse:acriticalreview.ClinJAmSocNephrol,2006.1(4):p.655-67.[4].Uzan,M.,etal.,[Renaldiseaseassociatedwithheroinabuse].Nephrologie,1988.9(5):p.217-21.[5].Turgutalp,K.,etal.,ReversibleminimalchangenephroticsyndromeandglomerularIgAdepositionassociatedwithnonparenteralheroinabuse:acasereport.MedPrincPract,2012.21(5):p.492-4.[6].Marrone,G.F.,etal.,Amphetamineanalogsmethamphetamineand3,4-methylenedioxymethamphetamine(MDMA)differentiallyaffectspeech.Psychopharmacology(Berl),2010.208(2):p.169-77.[7].Salisbury,A.L.,etal.,Fetaleffectsofpsychoactivedrugs.ClinPerinatol,2009.36(3):p.595-619.[8].Volkow,N.D.,etal.,Distributionandpharmacokineticsofmethamphetamineinthehumanbody:clinicalimplications.PLoSOne,2010.5(12):p.e15269.[9].Volkow,N.D.,etal.,Distributionandpharmacokineticsofmethamphetamineinthehumanbody:clinicalimplications.PLoSOne,2010.5(12):p.e15269.[10].Yeh,P.S.,etal.,Acuterespiratorydistresssyndromeinawomanwithheroinandmethamphetaminemisuse.JFormosMedAssoc,2001.100(8):p.553-6.[11].Kamijo,Y.,etal.