低分子肝素在妇产科生殖及复发性流产中的应用

低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。一血栓前状态因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethromboticstate，PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FVLeiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。1、抗血小板药物阿司匹林0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日1-2次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。2、低分子肝素预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支，如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。根据文献报道有多种方法。①持续用到产后6周；②D-二聚体（DD）降至正常后继续用药2周停药；③妊娠12周停用；④孕23周评估胎儿体重正常可停用肝素。根据D-二聚体水平选择药物剂量：早孕时DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素1支；DD1.5-3.0mg每天注射低分子肝素2支；3-6mg每天注射低分子肝素3支；孕12周以上DD≥1.5倍时每天注射LMWH1支。抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要6个月的抗凝治疗，每天注射LMWH2支。既往有血栓史，在妊娠前就开始用LMWH抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12周。LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。监测肝素治疗的指标主要为APTT，使肝素剂量控制在健康对照的1.5-2.0倍为宜。超过2倍减量或停药。3、D-二聚体全孕期参考值未孕0-0.55mg孕13周0-0.7mg孕14-20周0-1.7mg孕21-27周0-2.8mg孕28-34周0-3.25mg孕35周0-3.5mg二抗磷脂综合征抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（APA），上述症状可以单独或多个共同存在。APA阳性如不予治疗，70%以上将发生自然流产或胎死宫内。低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合，可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。肝素还可抑制补体激活，因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。LMWH具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，LMWH对Ⅱa因子的作用相对较弱，对Xa因子选择性更高。抗Xa因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗Ⅱa因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。因此，由于减小了对凝血酶Ⅱa因子的抑制作用，LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。2、低分子肝素确定妊娠后，根据D-二聚体水平每天皮下注射低分子肝素1-2支，直至分娩结束前停用。既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令。由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应继续抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周内可以把肝素改为华法令。LMWH可在阴道分娩后4～6小时或剖宫产后6～12小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。肝素不能从乳汁中分泌；华法令与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌，因此产后用肝素、华法林抗凝，可以继续哺乳。3、华法令华法令初期2.5-5mg/d，维持量因人而异，一般7.5-10mg/d，平均4-6mg/d。华法令用PT监测，用国际标准比率（INR）评估。INR=患者PT/标准PT，如INR3.0出血风险加大，INR5出血风险极大，一般控制在2-3之间。4、抗免疫：纷乐（羟氯喹）每天0.2-0.4，根据病情可以全孕期口服；酌情口服美卓乐（甲泼尼龙）每天4-16mg。5、免疫球蛋白：0.2-0.5g/kg/d，每疗程连用5-7天，每月一疗程，直至孕28-32周或足月。或确定妊娠后每周静脉滴注10g/次，妊娠10～12周后每2～3周静脉滴注10g/次，至孕26～30周。三深静脉栓塞深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。DVT常导致PE和血栓后综合征（post-thromboticsyndrome，PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。D-二聚体（DD）水平增高可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。DD检测对深静脉血栓形成（DVT）的诊断具有高度的敏感性（99%），对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，而且还可根据DD含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗。DD0.50mg有重要参考价值，可用于急性静脉血栓栓塞症（VTE）的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估和VTE复发的危险程度评价。妊娠期血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能发展为血管栓塞，导致流产、早产。静脉血栓栓塞症的预防首先要注意原发疾病的抗凝治疗。对于可能导致血栓前状态和/或深静脉栓塞的病症，即使DD在正常范围内，积极的抗凝治疗也非常重要。1、推荐药物抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状，降低PE发生率和病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后综合征发生率。急性期DVT，建议使用维生素K拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR达标且稳定24h后，停用低分子肝素或普通肝素。也可以选用直接或间接Xa因子抑制剂。抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂如华法林、直接Ⅱa因子抑制剂如阿加曲班；Ⅹa因子抑制剂：间接Ⅹa因子抑制剂如磺达肝癸钠，直接Ⅹa因子抑制剂如利伐沙班。2、抗凝疗程对于继发于一过性危险因素的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂3个月。危险因素不明的初发DVT患者，使用维生素K拮抗剂6～12个月或更长。伴有癌症并首次发生的DVT，应用低分予肝素3-6个月后.长期使用维生素K拮抗剂。对于反复发病的DVT患者和易栓症患者，建议长期抗凝.但需定期进行风险效益评估。3、低分子肝素预防性应用：对有血栓倾向、OHSS等高危患者以及已发生中重度OHSS患者，均可每天注射低分子肝素1-2支以及口服阿司匹林，至少用至OHSS缓解后2～3周，甚至可以长达整个孕期。对于新鲜周期高危患者可采用冷冻胚胎，再行冻融胚胎移植。抗凝疗法：低分子肝素每天2-3支，持续至产后；同时扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。持续用药至产后，最长至产后6周。对于发生肺栓塞后肾功能不全者需谨慎使用低分子肝素，有条件时应根据Ⅹa因子活性来调整剂量。当抗Ⅹa因子活性在0.6-1.0IU/ml范围内，推荐每日皮下注射2次；当抗Ⅹa因子活性在1.0-2.0IU/ml范围内，推荐每日皮下注射1次。达肝素对于肾功能的影响要小于其它低分子肝素。4、磺达肝葵钠磺达肝葵钠（安卓）是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导的对因子Ⅹa选择性抑制的结果。通过选择性结合于AT-Ⅲ，磺达肝葵钠增强了约300倍AT-Ⅲ对因子Ⅹa原来的中和活性，而对因子Ⅹa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝葵钠不会灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。磺达肝葵钠在2.5mg剂量时，不影响常规凝血试验如APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝葵钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。磺达肝葵钠治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支（2.5mg），无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。磺达肝葵钠首次用药因不早于手术结束后的6小时内。该时间内不应注射该药，除非已经确定止血。如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，应在末次注射磺达肝葵钠1天后给予低分子肝素注射。如果需要使用维生素K拮抗剂华法令进行后续治疗，应继续使用磺达肝葵钠治疗直至达到INR目标值。任何能增加出血风险的药物不应与磺达肝葵钠合并使用。包括低分子肝素、肝素、溶栓药物、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、地西卢定等。磺达肝葵钠不通过肝脏的P450酶代谢，因此较少存在药物的相互作用，与华法令、阿司匹林、地高辛和和吡罗昔康无药物间相互作用。大鼠和家兔皮下注射磺达肝葵钠约为人用剂量的5倍和12倍时，未见生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。孕妇使用磺达肝葵钠的临床数据有限，只有当用药的收益大于风险时，可用于孕妇（临床上已用于孕妇抗凝）。哺乳期不推荐使用。磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整，但严重肝功受损时凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝葵钠。。5、华法令华法令是维生素K拮抗剂，是长期抗凝的主要药物。治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5-6mg/d，2.-3d后开始测量INR，当INR稳定在2.0-3.0并持续24h后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。6、溶栓治疗溶栓药物以尿激酶最为常用；溶栓方法有导管接触性溶栓和系统溶栓；手术取栓可迅速解除静脉梗阻。下肢静脉滤器置入可以预防和减少PE的发生。四卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征（OHSS）是注射促性腺激素促排卵助孕过程中出现的一种常见并发症；血栓栓塞是OHSS中最严重的并发症；而促性腺激素是诱发血栓栓塞的最主要原因。OHSS主要特点是双侧卵巢体积增大、多卵泡生长和卵泡膜黄素化囊肿。由于毛细血管通透性增加导致的大量高蛋白液体（尤其是白蛋白）从血液进入第三间隙，引起血液浓缩，血容量减少，少尿、腹水、胸水、电解质紊乱、高凝状态、肝肾功能损害、血栓形成、成人呼吸窘迫综合征，甚至死亡。应用促性腺激素（Gn）进行卵巢刺激的OHSS的发生率轻度为8.4%～23%，中度0.5%～7%，重度0.8%～7.1%。若未采取任何风险预防措施，中重度OHSS发病率在体外受精（IVF）周期中可达到5%以上。血栓是辅助生殖技术（ART）中极其罕见却致命的并发症，其在IVF周期中的发病率为0.11%，致死率为1/45000-1/500000。血栓通常发生在静脉，多为头颈部；动脉血栓多发生于脑部。虽然OHSS并发血栓极其罕见，但一旦发生血栓栓塞，其后果极其严重。一旦血栓栓塞被早期确诊，使用抗凝剂肝素进行预防就