作用于血液和造血器官的药物.

作用于血液及造血器官的药物湖州师范学院医学院药理教研室李睿明作用于血液和造血器官的药物抗凝血药抗血小板药溶栓药止血药抗贫血药促进白细胞增生药血容量扩充剂第一节抗凝血药定义：抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于防止血栓形成和扩大，作为血栓栓塞性疾病的预防与治疗的药物应用。复习：凝血过程（见右图）抗凝血药物分类：1、体内、体外抗凝血药——肝素2、体内抗凝血药——香豆素类3、体外抗凝血药——枸橼酸钠一、肝素作用特点：①体内、体外均有抗凝作用；②抗凝作用强大，快，但作用时间短；③只作静脉或皮下注射，不能口服和肌注。药理作用：①抗凝血；②降血脂；作用机制：肝素+ATⅢ(抗凝血酶Ⅲ)→复合物，加速灭活凝血酶（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子灭活作用。强化或激活抗凝血酶Ⅲ。临床用途：①防治血栓栓塞性疾病②弥散性血管内凝血（DIC）③其他体内、体外抗凝：体外循环、血液透析、心导管操作等不良反应：①自发性出血；②过敏反应；③骨质疏松等。预防:监测“部分凝血活素时间“，是正常值1.5-2.5倍.对抗:鱼精蛋白（低分子、强碱性）与酸性肝素形成复合物。1mg中和肝素100u.二、香豆素类——华法林作用特点：可口服；起效缓慢，维持时间久；体内有效。作用机制：对抗Vk，并阻止其重复利用。临床应用：防治血栓栓塞性疾病，预防术后静脉血栓。不良反应：过量引起(颅内)出血；致畸胎；过敏、胃肠道反应。用药期间需测凝血酶原时间(控制于18-24h为宜)。发生出血立即停药，并注射Vk或输鲜血。肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体抗凝蛋白羧化γ羧化酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停滞于无活性前体阶段香豆素维K为该酶的辅酶对已成因子无效，12.24h起效，1~3d达峰，维3~4d。三、枸橼酸钠作用机制：与血浆中Ca2+络合用途：用于血库中贮存血液的抗凝10ml2.5%等渗枸橼酸钠溶液+100ml血中注意：输入利用枸橼酸钠抗凝的血液时，速度不能太快，输血量不超过1000ml。抗血小板药一、环氧酶抑制剂：阿司匹林二、血栓素A2合成酶抑制药和受体阻断药利多格雷特点：降低再栓塞、反复发作心绞痛、缺血性中风以及防止新发缺血性疾病，优于阿司匹林；不良反应少，胃肠道反应较且易耐受。三、磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）①抑制血小板PDE，激活腺苷活性(激活腺苷酸环化酶活性)，增加细胞内cAMP含量②增强PGI2活性，并促进血管内皮细胞合成之③增加内源性PG的活性；④轻度抑制血小板PG合成酶。主要用于：血栓栓塞性疾病，人工心脏瓣膜置换术后，防止血栓形成，亦可用于预防动脉粥样硬化早期病变。抗血小板药凝血酶原抑制药水蛭素：以1：1分子直接与凝血酶结合，抑制酶活性，抑制纤维蛋白质生成，亦可抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌。可口服，体内、体外均可抗凝。阻碍血小板活化药噻氯匹定主要用于：手术后血栓形成，预防经皮冠状动脉成形术后再阻塞，血液透析和体外循环等。纤维蛋白溶解系统及药物作用部位溶栓药激活纤溶酶原转变为纤溶抑制药抑制纤维蛋白解溶药和抑制药第一代纤溶药：链激酶（SK）、尿激酶（UK）作用机制：SK与纤溶酶原形成复合物后激活纤溶酶原；UK直接激活纤溶酶原产生纤溶酶。用途：治疗血栓栓塞性疾病不良反应：过量出血，过敏反应，心律失常。第二代纤溶药：重组组织纤溶酶原激活因子(rt-PA)：激活纤溶酶原变为纤溶酶。单链尿激酶型纤溶酶原激活物(scu-PA)。纤维蛋白溶解制药：氨甲苯酸竟争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使之不能转变为纤溶酶。主要于：纤维蛋白溶解症出血、手术出血上消化道出血、组织器官出血等。止血药一、促凝血因子生成药—Vk作用：促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，参与凝血酶原的形成；Vk3有镇痛作用。用途：用于Vk缺乏引起的出血，如Vk吸收障碍，Vk供应不足，Vk利用障碍。用法：Vk1、Vk2脂溶性需注射给药，Vk3注射给药，Vk4口服给药。二、促血小板增生药—酚磺乙胺（止血敏）三、抗纤维蛋白溶解药—氨甲苯酸，氨甲环酸四、作用于血管的止血药—安络血（安特诺新）维生素K广泛分布于自然界中，分Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3、Ｋ4，前两种为天然脂溶性维生素,Ｋ1存在于苜蓿，Ｋ2存在于肠道。Ｋ3、Ｋ4为人工合成水溶性维生素。胆汁缺乏,新生儿肠内少菌,长期应用广谱抗生素,大量服用水杨酸,双香豆素等情况时,易造成Ｖk缺乏。抗贫血药循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常称为贫血。临床常见贫血为：缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血营养性巨幼贫、恶性贫血再生障碍性贫血缺铁性贫血可用铁剂，巨幼细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗。缺铁性贫血铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。口服铁剂一周，血液中网织红细胞即可上升，10～14天达高峰，2～4周后血红蛋白明显增加。但达正常值常需1～3月。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2～3月。铁的来源与代谢人体铁主要来源于食物及红细胞破坏释放出的血红蛋白铁。铁主要由十二指肠吸收，胃和小肠也可少量吸收。Fe2+吸收后在铜蓝蛋白的作用下氧化成Fe3+后，与转铁蛋白（transferrin,Tf）结合被转运到各组织，在组织细胞内Fe3+与Tf分离并被还原成Fe2+,血浆Tf将大部分铁转运到骨髓，用于合成Hb,小部分运到组织细胞用于合成含铁蛋白质或储存。体内铁充足时，主要由排出体外或转化为血红素，铁蛋白及含铁血黄素而代谢。正常情况下铁的排泄量很少，主要由肾脏，粪便，及汗腺排出，一般每日约排泄0.5~1.0mg。对于女性，月经可丢失大量的铁，哺乳期铁可随乳汁排除。正常人每日铁需要量每日平均吸收每日食物中需提供的人群铁量（mg）最低供铁量（mg)婴儿110儿童0.55有月经的妇女2.020孕妇3.030成年男子和绝经妇女1.010硫酸亚铁(ferroussulfate)、构椽酸铁铵(ferricammoniumcitrate)和右旋糖苷铁(irondextran)等体内过程非血红素吸收在小肠上段，主要再十二指肠。促吸收因素：胃酸（促溶解）；还原性物质（Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+++→Fe++）阻碍吸收：胃酸缺乏（抗酸药等）；高钙、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促铁沉淀）；四环素类：形成络合物，不被吸收。转运：Fe2+入血立刻氧化成Fe3+,与血浆β1球蛋白结合,成为血浆铁,可至机体各部。3分布；肝、脾、骨等贮铁组织中贮存(以铁蛋白形成),在骨中可形成血红蛋白,肌中形成肌红蛋白。4排泄：肠道,皮肤细胞的脱落为其主要排泄途径。作用：Fe+++原卟啉→血红素+珠蛋白→血红蛋白应用：缺铁性贫血、儿童发育；妊娠；慢性失血治疗效果显著，半月改善症状，1-3月血象正常，维持2-3月巩固疗效。硫酸亚铁常用，吸收率高，最好与Vc、稀盐酸合用。枸橼酸亚铁Fe+++,吸收率低，溶液稳定，儿科常用。右旋糖酐铁Fe+++,肌注，用于不能口服，急需纠正贫血（晚期妊娠、急性手术）。给药量克=（正常Hb值--病人Hb值）Χ0.255克不良反应：1.口服刺激胃肠道;黑便(硫化铁)2.慢性中毒血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)3.儿童急性中毒误服1克中毒,2克致死,表现为坏死性胃肠炎.抢救:洗胃;去铁胺(结合残存铁).巨幼红细胞性贫血-----叶酸类叶酸（folicacid）广泛存在动、植物中，肝、绿色蔬菜含量高。叶酸缺乏：DNA↓，Rbc分裂增殖障碍，Rbc巨大畸形→巨幼红细胞性贫血。需要量：50-200µg/日；孕妇300-400µg/日吸收：小肠上段作用：叶酸→5甲基四氢叶酸（转运甲基给VB12）→四氢叶酸,转运一碳基团→参与DNA合成。用途：营养性巨幼贫以叶酸为主，恶性贫血以叶酸为辅，由叶酸拮抗剂（氨甲蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶）引起的巨幼贫需用甲酰四氢叶酸钙治疗。维生素B12(VB12)维生素B12(vitaminB12)动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物不含B12；肠道均丛少量合成，难吸收。需要量：1-2µg/日；孕妇、哺乳期3µg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（内因子）的保护，免遭破坏。外因子：肝脏中B12（占总量90%）作用：作为辅酶，参与多种生化反应。促进四氢叶酸循环利用缺乏B12四氢叶酸利用↓，进而DNA合成↓发生巨幼红细胞性贫血。2．维护神经功能，参与神经髓鞘脂质合成，缺乏B12影响神经（中枢、外周）正常发育。应用：恶性贫血，肌肉注射。巨幼红细胞性贫血，合用叶酸。神经炎及神经萎缩、肝病等辅助治疗等不良反应偶可引起过敏反应及休克红细胞生成素(erythropoietin,EPO)由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白，肝脏也能少量合成。药用为利用基因重组技术人工合成的重组红细胞生成素。[作用]与红系干细胞表面的受体相结合，使其增生和成熟，稳定红细胞膜，增强红细胞的抗氧化能力，并促使网织细胞从骨髓中释出。[适应证]：慢性肾病引起的贫血，对尿毒症血液透析所致的贫血疗效显著。注：严重再生障碍性贫血或骨髓发育不良病人，对药物反应极差。促白细胞增生药粒细胞集落刺激因子(G-CSF)——非格司亭[作用]：主要刺激粒细胞集落形成单位，能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。[应用]：自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症，对先天性中性粒细胞缺乏症也有效。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）沙格司亭[应用]：骨髓移植、肿瘤化疗、某些骨髓造血不良、再生障碍性贫血或艾滋病有关粒细胞缺乏症。血容量扩充剂一、血浆：用于失血性休克、严重烧伤及低蛋白血症，可替代全血。二、血浆代用品——右旋糖酐中、低、小分子量右旋糖酐（70、40、10）作用：1.扩充血容，维持血压。2.抗血栓：低、小分子量右旋糖酐可抑制血小板和红细胞聚集，降低血液粘滞性，改善微循环。3.渗透性利尿：使肾小管内高渗。应用：1.低血容量性休克2.低、小分子量右旋糖酐也用于血栓形成性疾病。合理膳食是血液系统功能健全的基础