依折麦布的研究.

Slide1依折麦布的替代终点研究和终点研究ENHANCE研究(TheEzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression)研究人群研究药物主要终点研究疗程研究全称依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(EzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression)720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）颈动脉内中膜厚度的变化随访24个月依折麦布10mg/天+辛伐他汀80mg/天vs.辛伐他汀80mg/天+安慰剂AdaptedfromKasteleinetal,NEJM2008;358:1431-43（月）ENHANCELDL-C水平进一步降低了16.5%06121824-40-50-60-700-10-20-3010PercentagechangefrombaselineP0.01-16.5%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/dL）24months(mg/dL)辛伐他汀组318±66193±60依折麦布+辛伐他汀组319±65141±53ENHANCE联合治疗比单药显著降低CRPMedianpercentchangefromBaselinep0.013612182410-10-20-30-40-50-60-70-800-26%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/L）24months(mg/L)辛伐他汀组1.7(0.8-4.1)1.2(0.6-2.4)依折麦布+辛伐他汀组1.7(0.8-3-9)0.9(0.5-1.9)（月）ENHANCE：其他脂质参数和载脂蛋白的变化自基线变化率辛伐他汀80依折麦布/辛伐他汀10/80P值TotalCholesterol-31.9±0.8-45.3±0.80.01LDL-cholesterol-39.1±0.9-55.6±0.90.01Triglycerides(median)-23.2-29.80.01HDL-cholesterol7.8±0.910.2±1.00.05ApoB-33.1±0.9-46.7±0.90.01ApoA16.9±0.86.3±0.80.56Kasteleinetal,NEJM2008;358:1431-43ENHANCE24个月治疗随访期间的cIMT变化cIMT均数(mm)辛伐他汀依折麦布-辛伐他汀61218240.600.700.750.800.65月P=0.88Kasteleinetal,NEJM2008;358:1431-43cIMT试验成功的关键因素ASAPSimvaLDLc-40%AtorvaLDLc-52%同样的FH人群基线cIMT减少25%斑块出现消褪!!!ENHANCESimvaLDLc-40%Simva/EzeLDLc-57%斑块逆转斑块进展cIMTmmyears0120.800.850.750.900.950.700.65ASAP-1997ENHANCE-2003何为颈动脉内中膜厚度?（CIMT）颈总动脉颈内动脉颈外动脉FlowDivider10mm颈内动脉10mm10mm颈动脉分叉颈总动脉正常和患病动脉壁的组织学改变皮肤表层颈动脉内中膜厚度（CarotidIntimamediathickness）1=Intima/lumen2=Media/adventia•技术上问题动脉粥样硬化发生在内膜，而非在中膜•认识上问题影响IMT的因素诸多年龄:903*20yrs中层平滑肌肥厚血流速、血管张力、管腔大小。cIMT的正常值?年龄是关键1.61.20.80.40455565年龄（年）黑人女性黑人男性白人女性白人男性IMT(mm)颈总动脉IMT分层ENHANCE：研究结果及解析•和以往的研究结果非常一致，再次证实联合治疗可以强化LDL-C的降低,同时CRP也比单药进一步降低•受试者基线cIMT值处于正常值范围，因而难以通过降胆固醇治疗使之进一步减小SEAS研究(SimvastatinandEzetimibeinAorticStenosis)研究人群研究药物研究疗程研究全称他汀单药和联合依折麦布对主动脉瓣狭窄转归的影响(TheStopAtherosclerosisinNativeDiabeticsStudy)1873例主动脉狭窄患者4.5年(至少随访4年)辛伐他汀40mg+依折麦布10mg或安慰剂AdaptedfromRosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356SEAS主要终点及次要复合终点主要终点:•心血管死亡•主动脉瓣置换术(AVR)•主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭•非致死性心肌梗死•CABG•PCI•因不稳定型心绞痛住院•非出血性卒中主动脉瓣事件:•主动脉瓣置换术•主动脉瓣狭窄进展导致的充血性心力衰竭•心血管死亡缺血性心血管事件:•心血管死亡•非致死性心肌梗死•CABG•PCI•因不稳定型心绞痛住院•非出血性卒中RosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356SEAS：治疗随访期间LDL-C的变化研究年数LDL-C均值(mg/dL)±标准差00.511.522.533.544.555.50255075100125150依折麦布/辛伐他汀10/40mg安慰剂RosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356-3.8%-53.8%P0.001SEAS：主要心血管事件意向治疗人群012345研究年数01020304050至少出现1次事件的患者百分比依折麦布/辛伐他汀10/40mg安慰剂对照组联合治疗组10/40mg危险病人数比值比:0.96,P=0.5919068177136185388479169658656RosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356SEAS次要终点:主动脉瓣事件研究年数9148367326355589581472561158意向治疗人群依折麦布/辛伐他汀10/40mg安慰剂01234501020304050比值比:0.97,P=0.732至少出现1次事件的患者百分比RosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356对照组联合治疗组10/40mg危险病人数SEAS次要终点:缺血性心血管事件9178988678388237887697297676至少出现1次事件的患者百分比意向治疗人群研究年数比值比:0.78,P=0.024依折麦布/辛伐他汀10/40mg安慰剂0123450102030RosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356对照组联合治疗组10/40mg危险病人数SEAS：癌症死亡9309169128908848658558358994P=0.05012345研究年数05101520比值比:1.67死于癌症的患者百分比依折麦布/辛伐他汀10/40mg安慰剂意向治疗人群n=23(2.5%)n=39(4.1%)RosseboABetal,NEJM2008;359:1343-1356对照组联合治疗组10/40mg危险病人数SEAS:研究结果及解析•辛伐他汀/依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄，并不能减少首要复合终点事件发生率•这种联合治疗可减少缺血相关事件的发生，但不能减少主动脉瓣狭窄相关的事件•癌症的发病率有所增加SEAS观察结果引发的思考降脂治疗会不会增加癌症发生和死亡风险？他汀荟萃分析癌症发生的相对风险PetoRetal,NEJM2008;359:1357-66.荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生的相对风险未随时间而增加PetoRetal,NEJM2008;359:1357-66.SEAS和SHARP/IMPROVE-IT研究癌症发生没有明显特异性PetoRetal,NEJM2008;359:1357-66.HPS11年延长研究癌症发生没有明显特异性Lancet2011Dec10;378(9808):2013-20.Epub2011Nov22在癌症不良事件方面与其他他汀类药物对比的独立上市后分析结论：该针对不良事件进行的上市后大型分析并不支持依折麦布或依折麦布/辛伐他汀会增加癌症风险的观点。2009年12月22日：FDAhasnowcompleteditsreviewofthedatafromtheSEAStrialaswellasareviewofinterimdatafromtwolarge-scaleongoingcardiovasculartrialswithVytorin-theSHARPandIMPROVE-ITtrials.Basedonthecurrentlyavailableinformation,FDAbelievesitisunlikelythatVytorinorZetia*increasetheriskofcancerorcancer-relateddeath.(QuotedfromFDAwebsite)FDA关于SEAS研究安全性问题的声明*Zetia在中国的商品名为益适纯®FDA已完成对SEAS研究数据以及两个大型未完成试验SHARP和IMPROVE-IT中期数据的审查。基于现有的数据及信息，FDA相信Vytorin或Zetia*并不会增加癌症风险以及癌症相关的死亡。（摘自FDA网站）ENHANCE研究(TheEzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression)研究人群研究药物主要终点研究疗程研究全称依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(EzetimibeaNdsimvastatininHypercholesterolemiaenhANcesatherosClerosisrEgression)720例杂合子家族性高胆固醇血症患者（30-75岁）颈动脉内中膜厚度的变化随访24个月依折麦布10mg/天+辛伐他汀80mg/天vs.辛伐他汀80mg/天+安慰剂AdaptedfromKasteleinetal,NEJM2008;358:1431-43（月）ENHANCELDL-C水平进一步降低了16.5%06121824-40-50-60-700-10-20-3010PercentagechangefrombaselineP0.01-16.5%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/dL）24months(mg/dL)辛伐他汀组318±66193±60依折麦布+辛伐他汀组319±65141±53ENHANCE联合治疗比单药显著降低CRPMedianpercentchangefromBaselinep0.013612182410-10-20-30-40-50-60-70-800-26%incrementalreductionKasteleinetal,ENHANCENEJM2008;358;1431-43依折麦布+辛伐他汀组辛伐他汀组Baseline（mg/L）24months(mg/L)辛伐他汀组1.7(0.8-4.1)1.2(0.6-2.4)依折麦布+辛伐他汀组1.7(0.8-3-9)0.9(0.5-1.9)（月）ENHANCE：其他脂质参数和载脂蛋白的变化自基线变化率辛伐他汀80依折麦布/辛伐他汀10/80P值TotalCholesterol-31.9±0.8-45.3±0.80.01