促甲状腺素和甲状腺素轴对脂质代谢调节的分子机制

作者简介姓名：赵慧女生于1988.05.25泰山医学院研究生在读，内科学内分泌专业详细地址：山东省泰安市泰山区迎胜东路2号动脉粥样硬化研究所邮编271000电话：[phone]邮箱：[e-mail]促甲状腺素和甲状腺激素轴对脂质代谢调节的分子机制赵慧1，秦树存1，邓仰欣2，宋国华1（1.泰山医学院动脉粥样硬化研究所，山东泰安271000；2.泰山医学院附属医院，山东泰安271000）【摘要】甲状腺功能性疾病较常见的有甲状腺功能亢进症(以下称为甲亢)、甲状腺功能减低症(以下称为甲减)、亚临床甲亢、亚临床甲减。当促甲状腺素(TSH)和甲状腺激素(TH)轴处于正常水平时脂类的合成与降解处于平衡状态，脂质代谢能维持在正常水平。当出现异常时，参与脂质代谢的受体和酶的活性受到TSH和TH等的影响，体内的血脂谱随之会发生不同的变化。一般而言血脂与TH水平呈负相关。甲亢时总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及载脂蛋白B(apoB)明显降低；甲减时主要是TC、LDL和apoB升高。尽管目前TSH与TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关系目前有不同的研究结果，但在分子水平上已证明了TSH可通过多种途径影响脂质的合成与代谢。本文主要综述促甲状腺素和甲状腺素轴对脂质代谢调节的分子机制。【关键词】促甲状腺素；甲状腺素；甲状腺功能亢进；甲状腺功能减退；亚临床甲状腺功能减退；脂质代谢TheMolecularMechanismontheRegulationofLipidMetabolismbyThyrotropinandThyroxineAxis.ZHAOHui1,QinShu-Cun1,SongGuo-Hua1,DengYang-Xin21AtherosclerosisResearchInstituteofTaishanMedicalCollege,TaianShandong,271000,China;2AffiliatedHospitalofTaishanMedicalCollege,ShandongTaian271000,ChinaABSTRACTHyperthyroidism,hypothyroidism,subclinicalhyperthyroidismandsubclinicalhypothyroidismarethemostcommonthyroiddiseases.Thesynthesisanddegradationoflipidswereinbalancewhenthyrotropin(TSH)andthyrotropin(TH)axiswereinthenormallevel,sothelipidmetabolismcanbemaintainedinastateofbalance.ThebodybloodlipidspectrumwillchangebecauseofthereceptorswhichinvolvedinlipidmetabolismandtheactivityofenzymeareaffectedbyTSHandTHwhensomethingwrongoccurs.IngeneralthebloodlipidwasnegativelycorrelatedwithTHlevel.Totalcholesterol(TC),triglycerides(TG),lowdensitylipoprotein(LDL)andapolipoproteinB(apoB)willbedecreasedsignificantlywhenhyperthyreaoccurs.TC,LDLandapoBwillbeincreasedwhenhypothyreaoccurs.TSHcaninfluencethesynthesisandmetabolismoflipidbyvariouswaysalthoughtherelationsbetweenTSHandTC,TG,Highdensitylipoproteincholesterol(HDL-C)andLowdensitylipoproteincholesterol(LDL-C)aredifferent.Thispaperistoexplorethemolecularmechanismontheregulationoflipidmetabolismbythyrotropinandthyroxineaxis.KEYWORDSThyrotropin；Thyroxine；Hyperthyroidism；Hypothyroidism；Subclinicalhypothyroidism；Lipidmetabolism随着生活节奏的日益加快，人们在工作、学习、生活中要比以前承受更多的诸如紧张的工作、不良人际关系、愤怒、焦虑、恐惧等应激事件的干扰，同时环境污染带来的各种应激源的刺激也可引起不同的应激反应。在多种急性应激下，持续强烈的刺激将导致机体免疫能力下降并可能增加自身免疫性疾病发病的风险，从而影响甲状腺腺体功能。当促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone，TSH)和甲状腺素(thyroidhormone，TH)轴处于正常水平时脂类的合成与降解处于平衡状态，血脂能维持在正常水平。当出现异常时，参与脂质代谢的受体和酶的活性受到影响，体内的血脂谱随之会发生不同的变化。通过对血脂谱的研究可以间接评估甲状腺功能异常者的疾病状态并指导治疗，同时可以了解甲状腺疾病并发症的情况。TSH促进甲状腺的机能，较早促进TH的释放，较晚促进四碘甲腺原氨酸(3,5,3′,5′-triiodothyronine，T4)、三碘甲腺原氨酸(3,5,3′-triiodothyronine，T3)的合成，包括加强碘泵活性、增强过氧化物酶活性、促进甲状腺球蛋白合成及酪氨酸碘化等。TSH通过促进甲状腺上皮细胞的代谢及胞内核酸和蛋白质合成使细胞呈高柱状增生，从而使腺体增大。腺垂体分泌的TSH既受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasinghormone，TRH)的促进性影响又受T3、T4反馈性的抑制性影响，二者互相拮抗，它们组成下丘脑一腺垂体一甲状腺轴(见图1)。正常情况下下丘脑分泌的TRH量决定了腺垂体甲状腺轴反馈调节的水平。TRH分泌量决定了血中T3、T4水平。TRH分泌多，则血中T3、T4水平的调定点高，当血中T3、T4超过此调定水平时则反馈性抑制腺垂体分泌TSH并降低腺垂体对TRH的敏感性，从而使血中T3、T4水平保持相对恒定。现主要综述TSH和TH轴对脂质代谢调节的分子机制。一、TH对脂代谢调节的分子机制TH是由甲状腺分泌的在人体内参与脂肪、蛋白质、维生素、水、盐代谢的重要内分泌激素。TH水平的变化能够影响血脂代谢。研究认为甲状腺功能异常可明显影响总胆固醇(cholesteroltotal，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C)及载脂蛋白B(apolipoproteinB，apoB)的浓度[1]。甲状腺分泌的TH主要包括T3和T4。TH促进脂肪的合成和降解，但以降解作用为主。其影响脂肪代谢的主要作用包括促进脂肪组织中甘油三酯(Triglyceride，TG)的合成与动员，提高脂类的利用，升高血中游离脂肪酸浓度和提高脂蛋白脂酶的活性等。由此可见TH水平的增高或下降使血脂产生变化，故明确甲状腺功能异常及治疗前后以及血脂代谢指标的变化能够及时了解甲状腺功能异常的症状和治疗效果，为临床针对性治疗提供参考证据。1、TH增多对脂代谢调节的分子机制甲亢患者机体在增多的TH作用下，脂类降解增多，血脂清除加速，脂蛋白酶的活性增强，血清中各种脂类成分下降。其可能的机制（见图2）：⑴甲亢患者中明显增高的TH作用于细胞膜上Na+-K+-ATP酶，促进体脂动员与ATP分解供能产热，增加氧耗和产热，使患者基础代谢率明显增高，出现高代谢综合征。⑵TH通过低密度脂蛋白受体的介导可使低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)的分解代谢增加。TH水平升高可使LDL受体数目和活性增高以及LDL-C受体mRNA表达增高，从而导致LDL-C降低[2]。较低的LDL血清水平可能具有抗动脉粥样硬化作用，但是甲亢导致LDL可氧化性增强。⑶过高的TH可增强腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)的作用，从而影响组织对儿茶酚胺、生长激素等脂肪动员激素的作用而促进脂肪分解，血清中TG的清除率增加，还可以使骨骼肌中蛋白脂酶的活性增加，甲亢患者血清水平TG的降低[3]。⑷大多数组织细胞核染色体的某些转录启动上存在TH受体，TH与该受体结合后，可调控mRNA转录。TH通过对apoBmRNA的调节使apoB降低，从而抑制LDL-C生成[4]。甲亢患者apoB明显降低,其原因与TH作用的胆固醇酯转运蛋白(cholesterylestertransferprotein，CETP)活性有明显联系。TH可增进CETP的活性，甲亢患者的CETP水平明显升高，CETP可使apoB更多地转运进入肝脏，使甲亢患者apoB明显降低[5]。⑸TH加速了胆固醇从胆汁中排出，且排出的速度超过了胆固醇的合成速度[6]；它还促进外周组织利用胆固醇；TH还参与胆固醇的分解代谢。胆固醇7α-羟化酶(cholesterol7-alphahydroxy-lase，CYP7A1)是胆固醇向胆汁酸转化过程中的关键酶。TH可增加CYP7A1的转录，从而促进胆固醇向胆汁酸转化[7]。⑹在高水平TH作用下肝脂酶的活性增强，高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)向极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein，VLDL)的胆固醇酯转运增加，使血高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipidcholeste，HDL-C)浓度降低。⑺TH通过增加肝脏细胞的自噬作用来增强脂肪酸的β氧化[8]。⑻TH不仅影响TG、TC、LDL-C、HDL-C、apoA1、apoB的浓度还明显影响脂蛋白(a)的浓度。⑼最近有研究显示受TH调节的碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrateresponseelementbindingprotein，ChREBP)及固醇调节元件结合蛋白-1C(sterolregulatoryelementbindingprotein-1c，SREBP-1c)可控制肝脏脂肪合成[9]。另有研究报道，ChREBPmRNA在T3调控下可与甲状腺受体β1结合。这种新的研究表明，TH通过调节SREBP-1c和ChREBP基因表达可以微调肝脂肪生成[10]，同时T3可上调载脂蛋白AV(apoAV)基因，这是血清TG代谢的主要决定因素[11]。T3促进肝细胞apoAVmRNA的表达降低TG，这可能是T3的一个作用机制，并可作为控制TG代谢的潜在治疗靶点。2.TH减少对脂代谢调节的分子机制甲减患者TH减少，一般起病较隐匿，以畏寒、迟钝、嗜睡、腹胀、乏力、心血管损害为突出表现，全身处于低代谢状态，其血脂谱并不与甲亢时的血脂谱完全相对。⑴甲减时肝细胞上的LDL受体数目和活性减低造成体内LDL依赖受体的降解途径受损，继而引起血LDL-C和apoB水平升高。LDL颗粒能携带65%的血浆TC，所以LDL颗粒的增加被认为是甲减时血浆总TC升高的主要原因。另外甲减时TC合成的限速酶HMG-CoA还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMGR)活性降低，所以TC在肝脏中合成略降低[12]。⑵血浆TG在甲减时可增加、减少或正常，这可能与病情的严重程度有关，病情较严重者常有TG升高。甲减时内源性和外源性脂肪清除受到抑制，患者体内脂蛋白脂酶(LPL)、肝酯酶(HL)、CETP的活性降低。这些酶活