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呼吸道合胞病毒感染诱发哮喘的机制研究【摘要】1.目的：支气管哮喘是严重危害人类健康的呼吸系统疾病之一。研究表明，呼吸道合胞病毒(RSV)是成人及婴幼儿下呼吸道感染最常见的病原体之一;近年来研究显示，RSV感染是儿童支气管哮喘发生的重要危险因素之一，并可引起成人哮喘喘息症状加重，鉴于RSV感染在支气管哮喘发生、发展中的重要作用，本文旨在研究小儿呼吸道合胞病毒感染诱发哮喘的相关机制。2.方法：通过文献阅读和分析，了解呼吸道合胞病毒感染与哮喘之间的关系及呼吸道合胞病毒感染诱发哮喘的相关机制的研究现状。3.结果：呼吸道合胞病毒感染诱发哮喘的机制主要有以下几个方面：（1）RSV感染引起的气道炎症是导致气道高反应性的重要因素之一；（2）RSV感染所引起的致敏与哮喘气道粘液分泌机制有关，即分泌诱发哮喘的相关因子；（3）RSV病毒感染可直接引起气道上皮组织的损伤，进而引起了支气管平滑肌的痉挛而诱发哮喘；（4）RSV感染诱发哮喘的免疫学机制；（5）RSV感染会改变气道的神经调控从而诱发哮喘。此外，还有人提出RSV感染诱发哮喘的卫生学说，以下主要就这些方面展开详细阐述。【关键词】呼吸道合胞病毒哮喘一．呼吸道合胞病毒的流行病学研究1956年，Morris等首次从患感冒的黑猩猩鼻咽分泌物中分离出一株病毒(CAA)1957年，Chanoch等从患下呼吸道感染的婴儿呼吸道咽试子中分离到一株同样的病毒，因能引起组织培养中的细胞发生融合性的病变，故命名为呼吸道合胞病毒(RespiratorysyncytialvirusRSV)，人类对RSV普遍易感，特别是2岁以下的婴幼儿,到2岁时几乎均感染过,2~6个月的小婴儿感染RSV后可引起严重的毛细支气管炎和肺炎,机体对RSV缺乏完全的保护性免疫,再感染发生率高,因而成为世界公认的重要致病原。很多年前,人们就注意到,婴幼儿RSV下呼吸道感染症状与哮喘非常相似,开始怀疑婴儿期的RSV感染与儿童期哮喘有关,临床和流行病学研究也支持这一观点。1971年,Rooney和WilliamS报道了RSV感染后喘息的发病率,观察了62例儿童在婴儿期因RSV毛细支气管炎住院后2~7年,其中35例(56%的病人)发生喘息,27例(43%的病人)存在反复发作的喘息。PUllan等在一项130例RSV毛细支气管炎住院后10年的随访研究中报道,喘息的发生率为42%,而对照组为19%，RSV毛细支气管炎轻微感染不需住院的小儿,8岁时发生喘息的相对危险系数为2.34,到13岁时降至1.45,8岁时患哮喘的相对危险系数为2.84,13岁时患哮喘的危险性则降至1.95,不再有临床意义。提示：RSV毛细支气管炎后,可发生反复发作的喘息或哮喘,但随年龄增长发作逐渐减弱,至青春期倾向于消失。二．RSV感染与气道高反应性气道高反应性（AHR）是诊断支气管哮喘的决定性因素之一,有气道高反应的患儿表现为对组胺，运动，冷空气等非特异性刺激出现明显的气道收缩,导致呼吸急促,喘息发作。目前普遍认为气道炎症是导致AHR的重要机制之一，当气道受到变应原或其它刺激时，由于多种炎症介质和细胞因子参与、气道上皮以及上皮内神经的损伤等各因素的相互作用导致AHR。RSV感染引起的气道炎症及其所导致的AHR由多种炎性细胞因子介导，其中IL-4、IL-5、IL-13、IFN-Y等成为近年来研究热点。众多研究表明，支气管哮喘的炎症反应可表现为嗜酸粒细胞的浸润及AHR。Schwarze等研究表明病毒感染同AHR密切相关，可以提高机体对致敏原的敏感性，体外实验表明此过程与Th1类型细胞因子相关，而经过RSV感染的哮喘模型，通过卵蛋白致敏，可以提高对致敏物质乙酰甲胆碱敏感性，并可以促进嗜酸粒细胞与中性粒细胞浸润，而活性嗜酸粒细胞介导的气道的损伤是AHR形成的重要机制之一，这一过程同Th2类型细胞炎症密切相关。说明RSV与其他抗原相互作用的结果改变T辅助细胞的选择性活化，使得细胞因子形式由单纯RSV感染的Thl反应转向类似于哮喘的Th2反应。由此认为RSV感染急性期可导致AHR并且可以引起免疫功能的改变，导致气道对过敏原的高度敏感。同时认为AHR与嗜酸粒细胞的浸润相关，而非中性粒细胞的浸润密切相关。【注：Th1类型细胞因子就是Th1辅助性T细胞分泌的细胞因子，主要包括IL-2、IFN（干扰素）、TNF（肿瘤坏死因子）等；Th2类型细胞因子就是Th2辅助性T细胞分泌的细胞因子，主要包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。IL指白细胞介素】三．RSV感染与支气管粘液的分泌气道黏液的高分泌是哮喘的另一基本病理特征，哮喘患者气道杯状细胞增生、肥大、分泌大量黏液、形成黏液栓，气道黏液的过度产生与哮喘的发病症状和病死率密切相关。Cohn等以IL-5----Th2细胞转导给IL-5---哮喘小鼠，发现气道内并无嗜酸粒细胞的浸润，但有大量的黏液产生，推测哮喘的形成可以不依赖于嗜酸粒细胞，可主要依赖于气道黏液的分泌，在气道黏液分泌机制的研究中，黏蛋白基因MUC5AC与“钙激活的氯通道”gob-5（人为hCLCA1）受到人们广泛关注，其可能在上皮细胞炎症中起作用，有研究表明gob-5在抗原激发哮喘小鼠及其临床症状中起关键作用，Hashimoto等研究发现，经RSV感染的致敏小鼠其气道内可检测到MUC5AC与gob-5mRNA表达增加。四．RSV感染与小气道痉挛小气道的痉挛是支气管哮喘的重要病理特征，RSV病毒感染可直接引起气道组织的损伤，伴随有上皮细胞的脱落，[一氧化氮(NO)是一种血管扩张因子，也是一种炎症调节因子。高水平的NO对气道上皮细胞产生细胞毒效应，可引起气道上皮细胞脱]使一些分布于气道内皮的刺激性受体激活，伴随着乙酰胆碱的释放，作用于支气管平滑肌的M3受体，加上乙酰胆碱的释放可反馈地封闭M2受体，引起了支气管平滑肌的痉挛，近年来体外实验发现，RSV感染通过上调靶细胞上NK1受体的表达及密度明显地放大了P物质的作用（P物质为一种神经肽类物质，可介导强烈的气管收缩）。五．RSV感染诱发哮喘的免疫学机制目前认为哮喘的本质是多种炎性细胞参与的慢性气道炎症，RSV感染可以诱发和哮喘特征非常相似的炎症反应，包括气道淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，释放引起气道梗阻的炎性介质等。RSV感染后释放的细胞因子和化学因子使炎性细胞向气道迁移，并被活化中性粒细胞和巨噬细胞参与病毒感染后的炎症反应，释放IL-6、IL-1、IL-10、TFN等，但对其是否诱发气道梗阻及喘息目前还不清楚。RSV感染的炎症反应与哮喘主要相似之处在于气道中的T-淋巴细胞侵润，哮喘气道中的T-淋巴细胞主要为CD4+淋巴细胞，Everard等在对RSV感染婴儿支气管肺泡灌洗液细胞分析中发现,CD4+淋巴细胞也是RSV感染并伴有喘息患儿气道中常见的T-淋巴细胞亚群，但CD8+淋巴细胞的作用似乎更重要，T-淋巴细胞是终止病毒复制的主要炎性细胞。但有证据表明，活化的淋巴细胞可能通过多种方式引起气道梗阻，淋巴细胞反应的程度与气道损伤的程度成正比，T-淋巴细胞释放的前炎性细胞因子IFN-Y、RANTES、MIP-1吸引和活化嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，放大和延长炎症反应，过强的细胞介导免疫反应在病毒介导的喘息的发病机制中起重要作用。另外，多项研究显示，伴有喘息的RSV感染，气道分泌物中病毒特异IgE和LTC4增多，两者成正相关，LTC4是病毒特异性IgE与相应细胞相互作用的结果，还有研究发现急性RSV毛细支气管炎气道分泌物及血浆中有组胺、前列腺素、类胰蛋白酶的释放、提示病毒特异IgE与嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞相互作用及相关介质的释放引发和加重Ⅰ型变态反应引起气道梗阻，但目前对RSV感染炎性介质引起喘息的作用的认识还有一定的局限性，组胺的释放是复杂的，某些细菌感染也存在组胺的释放，从RSV感染的毛细支气管炎支气管肺泡灌洗液中测到的低浓度的类胰蛋白酶不足以使肥大细胞脱颗粒，LTC4的量与喘息的严重程度并不完全相关，因而认为个体对这些炎性介质的敏感性不同可能是RSV引起喘息发病机制的重要因素六．RSV感染诱发哮喘的神经调控机制在气道上皮内有致密的神经纤维，任何内环境的改变都可以刺激前炎症因子释放，使神经肽P物质的释放增加，而P物质通过高亲和力的P物质受体NKl受体而发挥作用。NKI受体的表达在RSV感染时增加。有实验发现，在RSV感染的小鼠气管淋巴组织T细胞亚群中NKI受体表达也增加。空气中抗原等刺激物引起神经兴奋时P物质增加，从而激发一个通过NKl受体和T细胞介导的新的炎症循环。RSV感染后神经系统与免疫系统相互作用，引起长期的异常调节并产生气道炎症和气道高反应性。同时RSV感染可增加神经生长因子和神经营养因子受体的表达。神经生长因子释放增加可长期或暂时引起感觉神经在气道周围分布的改变和感觉神经反应性的改变，促进RSV感染后的炎症反应。七.RSV感染诱发哮喘的卫生学说RSV感染引起婴儿小气道炎症和阻塞，导致咳嗽和喘息，增加哮喘患病的危险，然而并非所有2岁前感染过RSV的婴儿都会发展到哮喘，提示可能有其他因素如遗传因素参与等。在西方国家，卫生条件的提高反而导致了过敏性疾病和儿童哮喘的高发生率，因而提出了卫生假说。此假说认为对环境微生物的低暴露率，会增加免疫系统的过敏反应，在接触多种病原体后会导致Thl细胞因子的产生，从而对过敏性哮喘产生保护力。然而并不是所有的病例都是如此，RSV感染后儿童哮喘发病率增加即与此假说不符。因为RSV入侵机体后，既是感染原，又是过敏原，不仅可以诱发气道的非特异性炎症，还可引起气道变应性炎症，刺激机体不断产生特异性IgE，构成I型变态反应，参与气道炎性介质的释放，增加炎性细胞的趋化性，双重炎症导致气道高反应性产生。所以RSV感染不但不会抑制，反而会增加儿童哮喘的发病几率。总结：RSV感染是诱发婴幼儿及部分成人哮喘发作或加重哮喘的主要原因，因此预防和治疗RSV感染以防治哮喘发作仍是当前的重要课题。RSV感染诱发喘息和哮喘发作的机制是由多因素相互作用的结果，总结起来，不外乎诱发气道的高反应性，上皮细胞的损伤，免疫平衡的紊乱及气道神经调控失调这几大方面，目前在这个问题上的研究越来越引起学界的注意，在发表的文献数量和质量上都有很大的提高，更倾向于精细化和深入化发展，但对两者之间具体的发生机制尚无确切的定论，综述类文献更多，呼吸道合胞病毒感染诱发哮喘的机制这一问题仍需有志学者们潜心研究。参考文献：以下为已选择的文献：1、李明才,何韶衡.病毒感染在诱发和加重哮喘中的作用[J].中国呼吸与危重监护杂志,2003,2(3)2、吴让琼,陈宇宁.儿童哮喘发作与呼吸道合胞病毒感染关系研究[J].国际病毒学杂志,2014,21(6)3、董琳,李昌崇.呼吸道合胞病毒毛细支气管炎血清TH2类细胞因子及粘附分子水平的研究[J].中华儿科杂志,2002,40(4)4、李森,尚云晓.《呼吸道合胞病毒诱发哮喘的机制》[J].国外医学儿科学分册,2004,31(2):5、喻晓,方泓.呼吸道合胞病毒诱发支气管哮喘的研究进展[J].国际呼吸杂志,2012,32(17):6、邹毅,钟南山.呼吸道合胞病毒与支气管哮喘[J].国外医学呼吸系统分册,2002,22(1):7、张艳敏,雷春连.呼吸道合胞病毒感染与儿童哮喘[J].国外医学妇幼保健分册,2001,12(3):8、肖平.呼吸道病毒感染诱发哮喘的预防[J].临床肺科杂志,2011,16(3):9、蒋雄斌.呼吸道合胞病毒对致敏小鼠气道反应性的影响及机制探讨[J].南京医科大学学报(自然科学版),2006,26(3)10、张有志,陈晓东.呼吸道病毒感染诱导哮喘发作的机制和预防[N].复旦学报（医学版）,2006-5-16(2).11、邹映雪,鲁继荣.呼吸道合胞病毒感染与儿童哮喘发病关系的研究[J].Tianjin.Med,2003,31(8)12、童黄锦,许惠琴,范欣生.呼吸道合胞病毒感染与哮喘的关系[J].时珍国医国药,2008,19(3):