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儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）2014-09-2810:34来源：中华儿科杂志作者：吴敏媛李志刚崔蕾字体大小-|+急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤。在过去30年中，随着诊断、分型水平的提高和治疗方案的改进，其无病生存及治愈率有了很大的提高。国内各家医院紧跟国际进展，根据国内具体情况不断完善、优化治疗方案，取得了很好的治疗效果。国内3个多中心研究“中国儿童白血病协作组(ChineseChildren'sLeukemiaGroup，CCLG)”-ALL2008方案，上海儿童医学中心(SCMC)-ALL-2005方案和广州(GZ)-2002方案的长期无事件生存率(eventfreesurvival，EFS)达70%-80%，接近国际先进水平。为规范儿童ALL的诊断与治疗，吸收国外先进治疗研究组新的诊治理念与手段，并参考国内各家医院近年来的有益经验，中华医学会儿科学分会血液学组联合《中华儿科杂志》编辑委员会就2006年制定的儿童ALL诊疗建议（第三次修订）进行了再次修订。一、儿童ALL的临床表现与诊断1．临床症状、体征：早期多表现为发热、倦怠、乏力；可有骨、关节疼痛；皮肤黏膜苍白；皮肤出血点、瘀斑、鼻衄也是常见症状；半数患儿有肝、脾、淋巴结肿大等浸润表现。2．血象改变：血红蛋白及红细胞计数大多降低，血小板减少，多数有白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞。3．中枢神经系统白血病(centralnervoussystemleukemia，CNSL)的诊断：符合以下任何一项，并排除其他原因引起的中枢神经系统病变时，可诊断CNSL:(1)在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数(whitebloodcell，WBC)≥5x106个/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞；(2)有颅神经麻痹症状；(3)有影像学检查(CT／MRI)显示脑或脑膜病变、脊膜病变。4．睾丸白血病(testicularleukemia，TL)的诊断：睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。二、儿童ALL的分型（一）形态学-免疫学·细胞遗传学，分子生物学(MICM)分型准确的MICM分型是ALL临床分型及治疗方案正确实施的基础与前提。1．细胞形态学分型：骨髓形态学改变是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥25%诊断为ALL。按原始幼稚淋巴细胞形态学特点可分为Ll、I2和L3型（FAB分型），但L1、L2型已不具有明显的预后意义。组织化学染色检查，有助于确定细胞的生物化学性质，并与其他类型的白血病鉴别。ALL的组织化学特征为：(1)过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性；(2)糖原染色(±)-(+++)；(3)酸性磷酸酶染色（-）-(±)，T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性；(4)非特异性酯酶染色阴性。2．免疫学分型：根据世界卫生组织(WHO)2008分型标准，可将ALL分为前体B-ALL和前体T-ALL两型，将FAB分类中的L3型（Burkitt型）归入成熟B细胞肿瘤。(1)前体B-ALL:TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a阳性，多数CDIO阳性，CD22、CD24和CD20多有不同程度的表达，CD45可阴性。伴t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4+的患者CDIO和CD24阴性。成熟B-ALL表达单一轻链的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6，TdT和CD34阴性。(2)前体T-ALL:TdT、CD34、cytCD3和CD7阳性；CDla、CD2、CD4、CD5、CD8有不同程度表达，多数T细胞受体克隆性重排阳性。ALL中髓系相关抗原CD13、CD33等可以呈阳性，该阳性不能排除ALL的诊断。3．细胞遗传学及分子生物学分型：(1)染色体数量改变：常见2n45的低二倍体和2n50的高超二倍体。(2)染色体结构改变：4种常见的与预后相关的染色体易位及其形成的融合基因有t(12；21)(p13；q22)/TEL-AML1(ETV6-RUNXl）、t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBXl(TCF3-PBXl）、t(9;22)(q34；qll.2)/BCR-ABL1以及MLL基因重排，其中t(4；11)(q21；q23)/MLL-AF4最常见。（二）早期治疗反应评估早期治疗反应评估的内容包括第8天泼尼松试验反应、第15天和第33天骨髓缓解状态、治疗早期的微小残留病（minimalresidualdisease，MRD）水平。前二者采用细胞形态学方法评估，MRD水平采用免疫学和（或）分子生物学技术检测。早期治疗反应具有重要的预后价值，有助于识别出那些具有高度复发风险的患儿，重新评估危险度，调整治疗强度，从而改善预后。调整危险度的原则如下：1．初诊危险度为低度危险(lowrisk，LR)组者，符合以下条件之一者，提升危险度到中度危险(intermediaterisk，IR)组：(1)诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(2)诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-4，且1×10-2。2．初诊危险度为LR或IR的患儿，符合以下条件之一者，提升危险度到高度危险(highrisk，HR)组：(1)泼尼松反应不良(泼尼松试验治疗第8天外周血幼稚细胞数≥1×109/L)；(2)初诊IR患者经诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(3)诱导缓解治疗第33天骨髓未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%）；(4)诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1×10-3。（三）临床危险度分型在MICM分型、MRD水平和其他临床生物学特点中，与儿童ALL预后确切相关的危险因素包括：(1)诊断时年龄1岁或≥10岁。(2)诊断时外周血wbc50x109/L。(3)诊断时已发生CNSL或TL。(4)免疫表型为T系ALL。成熟B-ALL建议按Ⅳ期B细胞系非霍奇金淋巴瘤方案治疗。(5)细胞及分子遗传学特征：染色体数目45的低二倍体、t(9;22)(q34;qll.2)/BCR-ABL1、t(4;11)(q21;q23)／MLL-AF4或其他MLL基因重排、t(l；19)(q23；p13)/E2A-PBX1。(6)泼尼松反应不良。(7)诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%。(8)诱导缓解治疗结束（化疗第33天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞5%。(9)MRD水平：在具备技术条件的中心可以检测MRD。一般认为，诱导缓解治疗结束（化疗第33天）MRD≥1×10-4，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1×10-3的患儿预后差。在上述危险因素的基础上进行儿童ALL的临床危险度分型，一般分为3型：1．LR:不具备上述任何一项危险因素者。2．IR:具备以下任何1项或多项者：(1)诊断时年龄≥10岁或1岁；(2)诊断时外周血WBC≥50×109/L；(3)诊断时已发生CNSL和（或）TL；(4)免疫表型为T系ALL；(5)t(1；19)(q23；p13)/E2A-PBXI阳性；(6)初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(7)诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-4，且1x10-2。3．HR:具备以下任何1项或多项者：(1)t(9；22)(q34；q11.2)/BCR-ABL1阳性；(2)t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4或其他MLL基因重排阳性；(3)泼尼松反应不良；(4)初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；(5)诱导缓解治疗结束（化疗第33天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞5%；(6)诱导缓解治疗结束（化疗第33天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1x10-3。三、儿童ALL的化疗（一）化疗原则：按不同危险度分型治疗，采用早期强化疗、后期弱化疗、分阶段、长期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗、延迟强化治疗和维持治疗，总疗程2.0-2.5年。（二）化疗方案组成：ALL治疗方案日趋成熟，治疗策略、原则大致相同，在此推荐CCLG-ALL．2008方案（表1）。（三）方案释义1．泼尼松试验治疗：d1-d7（具体方法见化疗说明）。2．诱导缓解治疗：VDLD方案：长春新碱(VCR)1.5mg/(m2．d)，静脉注射，d8、d15、d22、d29；柔红霉素(DNR)30mg／(m2．d)，静脉滴注，LR:d8、d15，IR和HR:d8、d15、d22、d29；左旋门冬酰胺酶(L-ASP)5000U/(m2．d)，肌肉注射或静脉滴注，d8、dll、d14、d17、d20、d23、d26、d29;地塞米松(Dex)6-10mg/(m2．d)，口服，d8-28，d29起每2天减半，1周内减停。各地可以根据医疗水平及患儿具体状况选用泼尼松代替地塞米松。LR：鞘注甲氨蝶呤(MTX)dl、d15、d33；IR和HR:鞘注MTXd1，三联鞘注d15、d33，具体剂量见表2。3．早期强化治疗：CAM方案：环磷酰胺(CTX)1000mg/(m2．d)，静脉滴注，d1;阿糖胞苷(Ara-C)75mg/(m2．d)，静脉滴注，d3-d6、dl0-d13;6-巯基嘌呤（6-MP）60mg/(m2．d)，口服，dl-d14;LR:1次CAM，IR和HR:2次CAM。LR:鞘注MTX，d3、dl0。IR和HR:三联鞘注，分别在2次CAM的d3。4．巩固治疗：大剂量MTX，LR:2g/(m2．d)，IR:5g/(m2．d)，静脉滴注，d8、d22、d36、d50;6-MP25mg/(m2．d)，口服，d1-56;LR：鞘注MTX，IR：三联鞘注，d8、d22、d36、d50，共4次。水化、碱化，足量四氢叶酸钙(CF)解救：每次15mg/m2，静脉注射3次，分别于42、48、54h；或者42h按每次15mg/m2解救，48h及以后按MTX血药浓度解救。HR巩固治疗采用2次(HR-1’、HR-2’、HR-3’)方案。(1)HR-1’：Dex20mg/(m2．d)，口服或静脉滴注，每日3次，d1-5;VCR1.5mg/(m2．d)，静脉注射，d1、d6;大剂量MTX5000mg/(m2．d)，静脉滴注．d1；CTX每次200mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共5次，d2-4;Ara-C每次2000mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共2次，d5;L-ASP25000U/(m2．d),静脉滴注，d6。三联鞘注d1。(2)HR-2’：Dex、大剂量MTX和L-ASP用法同HR-1’；长春地辛(VDS)3mg/(m2．d)，缓慢静脉注射，d1、d6;异环磷酰胺(IFO)每次800mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共5次，d2-4;DNR30mg/(m2．d)，静脉滴注，d5;三联鞘注d1，CNSL者在d5增加1次三联鞘注。(3)HR-3，：Dex和L-ASP用法同HR-1’；Ara-C每次2000mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共4次，d1-2;依托泊苷(VP16)每次100mg/m2，静脉滴注，每12小时1次共5次，d3-5。三联鞘注d5。5．延迟强化治疗：VDLD+CAM方案：对于LR患儿．VCR1.5mg/(m2．d)，静脉注射，d1、d8、d15；阿霉素25mg/(m2．d)，静脉滴注，d1、d8、d15;L-ASP10000U/(m2．d)，肌肉注射或静脉滴注，d1、d4、d8、d11;Dex10mg/(m2．d)，口服，d1-7、d15-21，无需减停。CAM方