儿童发热与对策

儿童发热与对策河北儿童医院胡皓夫教授发热是儿科最常见的症状，是发热性疾病的重要病理过程和临床表现。婴幼儿对发热较为敏感，易致高热惊厥，但发热本身又可增强某些防御反应，且热型和热程又可反映病情变化，可作为诊断、评价疗效和估计预后的重要参考。目前不少医生凡遇高热均应用氟美松、安痛定注射强行解热，极易产生不良后果。故有必要正确认识和处理发热。一．发热概念临床上常把体温上升超过正常值0.5摄氏度称发热（Fever,Pyrexia）。这一概念目前认为不够确切。根据体温调定点概念（setpoint）概念，发热是下丘脑热调节中枢体温调定点增高引起的体温升高，即致热源引起体温调节机构的内控性反应，把体温上调到符合体温调定点的新水平。所以体温升高是通过生理机制而实现的。多数体温升高（如传染性或炎症性发热）均是如此。少数病理性体温升高可超过体温调定点水平，称超高热（Hypertherma），是体温调节机制失控或调节障碍的结果，可见于中暑、甲状腺机能亢进、下丘脑有退行性病变破坏体温调控、截瘫之类神经系统疾病时，严重皮肤病患儿亦可因散热障碍致体温过高。一般而言，体温超过41摄氏度即很少有生理机制介导的。二．发热原因：致热原和激活物：分内外两种致热原。内致热原（EndogenousPyrogen，EP）是人体多种细胞经各种激活剂刺激所产生的致热物质，EP是一种小分子蛋白质，能直接作用于体温调节中枢的神经细胞。内致热原是感染与炎症引起发热的共同因素。外致热原（ExogenousPyrogen）（病原体或致炎刺激物）乃是体内产生致热原细胞的激活物（Activactors），也可称发热激活物。（一）．主要发热激活物1．微生物：革兰氏阴性菌的胞壁内含有内毒素（ET），是一种有代表性的细菌致热原。ET激活了产内生致热原细胞，使其释放白细胞致热原，引起发热。革兰氏阳性菌菌体可分离出外毒素亦可释放白细胞致热原。病毒感染激活白细胞致热原，其作用可能与红细胞凝集素有关。2．致炎物和炎症激活物：有些致炎物如尿酸结晶、硅酸结晶及非传染性炎性渗出液中都含有激活物，均可释放白细胞致热原。3．抗原－抗体复合物：抗原－抗体复合物可激活产生和释放白细胞致热原。4．淋巴因子：淋巴细胞不产生和释放内生致热原，但抗原或外凝集素能刺激淋巴细胞产生淋巴因子，后者对产生内致热原细胞有刺激作用。5．类固醇：体内某些类固醇产物对人体有明显的致热性，如睾丸酮的中间代谢产物本胆烷酮。石胆酸也有类似作用。（二）．内生致热原（EndogenousPyrogen，EP）白细胞致热原（LeucocyticPyrogen,LP）LP能释放致热原，因来自体内故称内生致热原。中性粒细胞、血单核细胞和组织巨噬细胞受激活后均能产生、释放LP。LP除引起发热外，还引起许多疾病炎症反应。现已公认LP即IL－1。除LP外近年来又发现三种内生致热原:（1）干扰素（Interferon，IFN）是细胞对病毒感染的反应产物；（2）肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor,TNF），是巨噬细胞分泌的一种蛋白质，INF双相热的第一峰是TNF直接作用于体温中枢所致，第二热相是通过LP而引起的；（3）巨噬细胞炎症蛋白－1是一种肝素－结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用。内生致热原的作用方式：即要经过一段潜伏期，很可能要通某种或多个中间环节，导致调定点上移，再通过调温反应而引起发热。许多作者推测有某种或某些中枢介质参与发热的中枢机制。最受重视的是前列腺素E（PGE）、cAMP和Na+/Ca2+比值。三．发热机制发热机制较复杂，第一环节是激活的作用，第二环节，即共同的中介环节，主要是EP；第三环节是中枢机制。LP在下丘脑通过中枢介质引起体温调定点上移，也不排除激活物的降解产物或外周介质到达下丘脑的参与作用；第四环节是体温调定点上移后引起效应器官的反应。从体温中枢发出调温指令到达产热器官和散热器官。即一方面通过运动神经引起骨骼肌的紧张度增高或寒战使产热增多，另一方面交感神经系统引起皮肤血管收缩，使散热减少，由于产热大于散热，体温乃相应上升直至与调定点新高度相适应。四．发热时机体代谢与主要机能变化（一）代谢改变：1．蛋白质代谢：传染病伴高热者蛋白质分解加强，尿氮较正常增加2~3倍。2．糖和脂肪代谢：发热时糖代谢加强，葡萄糖无氧酵解也增强，组织内乳酸增加。发热时脂肪分解也显著加强并用氧化不全，病人可出现酮血症和酮尿。3．水盐代谢：发热高峰时，尿量常明显减少，Na+和Cl－滞留体内。高热使皮肤和呼吸道水分蒸发增多。加上出汗和饮水不足，可引起脱水，脱水也可加重发热。（二）生理机能变化：1.心血管机能变化体温上升1摄氏度，心率每分钟平均增加18次。心率加快使心输出量增多，对心肌劳损或心肌有潜在病灶的患者，则加重心肌负担，可诱发心衰。体温骤退，特别是用解热药引起体温骤退时，可因大量出汗而导致休克。2.呼吸机能改变发热时血温刺激呼吸中枢并提高了呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸加快，危重病人可出现一过性呼吸性碱中毒。3.中枢神经系统机能改变表现头痛，有的病人有谵语和幻觉，高热惊厥常见于5岁以下小儿。五、发热对机体的影响可能发热与疼痛有关，但尚无资料说明发热本身可引起疼痛。发热还可加剧炎症反应。另一方面发热是机体的适应性反应。是机体抗感染的机制之一。发热时各种特异和非特异性免疫成分均增强，如中性粒细胞的移行增加，中性粒细胞产生大量抗菌物质（如超氧阴离子）、干扰素生成增加，干扰素的抗病毒及抗肿瘤活性增加，T细胞繁殖旺盛，以及缺铁环境中微生物生长减少等。人体对感染作出的反应，可能是一种有助于战胜这种疾病的适应性变化，用药物降温，实际上是支持微生物的致病作用，至少可使病程延长。六、发热的处理原则对有严重肺或心血管疾病患儿、降低下丘脑体温调定点，有助于减少氧气消耗和心输出量，5岁以下有发热惊厥史者，应退热治疗。在其他疾病儿童中，是否给退热药应根据给药物而定。WHO规定肛温39摄氏度以上方应用解热剂，此外可根据患儿是否在发热时有明显不适或痛苦（头痛）。传统治疗包括药物和非药物两方面。首先要用非药物治疗，包括降低室温（夏天）。使儿童保持凉爽。防穿着过多。近年不主张冷水或酒精擦浴。因这样做违反了生理机制，且不是很有效。酒精还可经皮肤吸收而引起酒精中毒。安全有效主要依靠药物，如对乙酰氨基酚（醋氨酚）、萘普生、阿斯匹林和其它非甾类抗炎药（NSAID），这些药起作用是靠在前丘脑对IL－1反应中抑制前列腺素E的产生。世界卫生组织推荐首选对乙酰氨基酚，每次10－15㎎/kg，每6小时服1次，口服30－60分钟血浓度达高峰，吸收迅速而安全。副作用小，偶可引起皮疹。萘普生为解热药最好的一种，为高效（相当阿斯匹林7倍）、低毒的消炎、镇痛、解热药，口服吸收迅速安全，60分钟血浓度达高峰，剂量每次8－10mg/kg，副作用极少，有消化道溃疡者慎用。阿斯匹林，口服2小血浓度达高峰，可刺激胃，增加胃溃疡、出血的危险。流感、水痘或其它病毒感染者服阿斯匹林有可能患Rey's综合征。贝诺酯为阿斯匹林与醋氨酚的酯化物，口服易吸收并迅速达到有效浓度，不良反应较阿斯匹林少。赖氨匹林为阿斯匹林与赖氨酸的复盐，用于肌注或静点，起效快，血浓度高（为口服的1.8倍），毒副作用小，无阿斯匹林的胃肠刺激作用。剂量每次10－20mg/kg。安痛定又名复方氨基比林（每2ml含氨基比林100mg，安替比林40mg，巴比妥18mg）。氨基比林可致急性粒性白细胞缺乏，其发生率远远高于氯霉素，有致命危险。安替比林易产生皮疹、发绀、虚脱等严重副作用。故建议儿童禁用。肾上腺皮质激素虽可抑制致热原释放。但是非特异性的。且可能使感染播散。故切不可滥用。必须是高热其它治疗无效。且在有效抗生素控制细菌感染同时方可应用。病毒感染者禁用。抗结核药物的研究进展何国钧肖和平关键词：结核病；化学治疗；药物抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。一、利福霉素类在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效。3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。我国使用该药替代RFP