儿童嗜酸性粒细胞增多综合征两例并文献复习

儿童嗜酸性粒细胞增多综合征两例并文献复习郭婕陈梅董丽花少栋中国小儿急救医学,2015,22(03):198-201.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2015.03.015摘要目的探讨嗜酸性粒细胞增多综合征的诊断及治疗方法，加深对嗜酸性粒细胞增多综合征的认识。方法收集两例儿童嗜酸性粒细胞增多综合征患儿资料，结合文献分析其临床特点、发病机制及治疗。结果病例1病因不明，诊断为特发性嗜酸性粒细胞增多综合征，用糖皮质激素治疗有效；另1例病情反复，病程长，FIPILl-PDGFRA融合基因阴性，肺泡灌洗液镜检可见蠊缨滴虫，糖皮质激素联合甲硝唑治疗，效果好。结论嗜酸性粒细胞增多综合征临床表现多种多样，FIPILl-PDGFRA融合基因及寄生虫方面的检查，并结合临床表现有助于该病的诊断、鉴别诊断及治疗，改善预后。正文作者信息基金0关键词3主题词0EnglishAbstract评论阅读11引用0相关资源视频0论文0大综述0以下内容和版式版权归属中华医学会，未经授权不得转载×嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilicsyndrome，HES)是一组以外周血嗜酸性粒细胞显著增多及嗜酸性粒细胞侵犯组织并造成脏器功能损害为特征的临床综合征，在儿童发病罕见报道。国外报道其发病率为0.5/10万～1/10万，约3/4患者集中在欧洲和北美洲，发病高峰年龄一般在20～50岁，男性比女性高9倍[1]。现报道2例儿童HES，并结合文献对该疾病的临床表现、发病机制、诊断、治疗进行探讨。1资料与方法病例1患儿，男，8岁，自幼易感冒，主因间断反复发热3个月入院。病初表现为高热、呕吐、颈部淋巴结肿大，生化提示肝酶明显升高，给予抗感染、保肝对症处理后肝功能恢复正常，但发热仍有反复，为进一步治疗转入我院。查体：神志清，全身可见大小不等棕褐色色素沉着伴散在皮疹，部分破溃结痂(蚊虫叮咬)，双侧腹股沟可触及黄豆粒大小淋巴结，无压痛及粘连，咽部充血，扁桃体Ⅰ°肿大，无脓性分泌物，心肺无异常，肝左锁骨中线下4cm，剑突下2cm，脾肋下2cm，神经系统查体未见异常。辅助检查：4岁时曾查血常规：WBC9.3×109/L，N22.7%，L57.9%，EOS10.9%，EOS1.0×109/L，Hb107g/L，PLT255×109/L；此次患病血常规：WBC8.0×109/L，N15.8%，L33.1%，EOS44.5%，EOS3.58×109/L，Hb98g/L，PLT322×109/L；腹部CT：肝脾肿大；骨髓穿刺：嗜酸性粒细胞增生活跃；肝穿刺结果：轻度汇管区炎伴较多嗜酸性粒细胞浸润；淋巴结活检：反应性增生；过敏原总-IgE5000kU/L；抗链O416U/L，RF、ESR正常，血EB病毒-DNA4.29×104拷贝/ml；甲肝、乙肝、丙肝、梅毒、HIV抗体均阴性；肝吸虫、弓形虫、伤寒、钩端螺旋体、钩虫、蛔虫、疟原虫；PPD均阴性，结核干扰素试验阴性；自身抗体15项阴性，免疫功能未见异常；入院诊断：特发性嗜酸性粒细胞增多综合征(idiopathichypereosinophilicsyndrome，IHES)。入院后给予口服泼尼松2mg/(kg·d)，疗程2周，服用激素后未再出现发热，复查血常规EOS恢复正常，出院后激素逐渐减停，未再反复。病例2患儿，男，2岁2个月，病程迁延，主因间断发热伴咳嗽20d入院；查体：神清，营养一般，发育正常，无皮疹，颈部两侧可触及数枚肿大淋巴结，1.0cm×1.5cm，无压痛，无粘连，咽部充血，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，未闻及湿性啰音，心腹及神经系统查体未见异常。既往史：生后5个月患有肺炎，在当地给予治疗后恢复，具体用药不详；对奶粉、鸡蛋过敏；生后5个月查血常规：WBC36.39×109/L，EOS54.74%，外周血嗜酸性粒细胞形态大致正常；病原学监测均阴性；胸部CT：双肺透过度减低，呈磨玻璃及网格状改变，可见大片状及结节影；骨髓穿刺结果：嗜酸性粒细胞比例增高；FIPlLl-PDGFRA融合基因阴性；染色体：除外21-三体综合征。2岁2个月查血常规：WBC16.94×109/L，EOS21.5%；胸部CT：双肺透过度减低，呈磨玻璃样改变，双肺广泛大片状致密影，内可见支气管充气征，右肺中叶可见磨玻璃密度影，纵隔内未见肿大淋巴结，见图1。血培养、抗链O、RF均阴性，结核抗体及免疫学检测未见异常。入院诊断：IHES。给予抗感染等对症治疗联合泼尼松2mg/(kg·d)口服治疗2周，患儿病情恢复，复查血常规，EOS恢复正常。图1例2患儿激素冲击治疗前肺部CT影像例2患儿激素冲击治疗前肺部CT影像间隔6个月即2岁8个月时，再次出现发热，持续10d，以低热为主，在当地给予头孢类抗生素抗感染7d，无好转，血常规提示EOS增多第2次入院，查血常规：WBC44.03×109/L，N27%，L8%，EOS65%，EOS28000×109/L，CRP56mg/L；结核干扰素试验阴性，真菌G检测阳性；给予抗感染、抗真菌治疗，甲泼尼龙2mg/(kg·d)静点2d后，嗜酸性粒细胞较前明显升高，且出现呼吸困难，颜面及四肢末端发绀，调整激素剂量甲泼尼龙20mg/(kg·d)分2次静点3d后逐渐减量至口服量2mg/(kg·d)维持，复查肺部CT病变明显减轻，见图2；行纤支镜检查取肺泡灌洗液送往北京友谊医院检查回报：蠊缨滴虫感染，见图3，肺泡灌洗液培养阴性；诊断：反应性嗜酸性粒细胞增多症。联合甲硝唑15mg/kg分2次静点，疗程14d，抗寄生虫感染治疗后，病情恢复；出院后间隔数月病情有反复，调整激素用量并联合甲硝唑治疗恢复正常，目前仍在随访观察中。图2例2患儿激素冲击治疗后肺部CT影像例2患儿激素冲击治疗后肺部CT影像图3肺泡灌洗液镜检可见蠊缨滴虫肺泡灌洗液镜检可见蠊缨滴虫2讨论2.1定义1975年Chusid等[2]提出HES的诊断标准(旧标准)：(1)外周血中EOS超过1.5×109/L且持续6个月以上或因嗜酸性粒细胞增高于6个月内死亡；(2)排除其他引起EOS增高的原因，如寄生虫感染和变态反应性疾病；(3)患者具有器官受累的症状和体征。修改后新的HES诊断标准为：(1)至少两次外周血EOS增多并1.5×109/L，或者有明显的组织中EOS增多，并伴有症状和显著的外周血EOS增多；(2)排除继发性HES的可能性，如寄生虫和病毒感染、过敏性疾病、药物或化学物质引起、肾上腺功能低下和肿瘤等[3,4,5]。诊断需行外周血T细胞的表面标记及克隆性检测，总IgE、胰蛋白酶和维生素B12水平检测，从分子生物学水平检测FIPlLl-PDGFRA融合基因及行骨髓细胞学检查等。2.2两例HES患儿的临床表现及EOS组织浸润、损伤机制在临床上EOS增多较为常见，大致分4类：(1)反应性EOS增多，多见于寄生虫感染，结核感染，过敏性疾病等；②继发性EOS增多，如继发于肿瘤(淋巴瘤)、内分泌疾病等；(3)克隆性EOS增多，见于血液病如慢性嗜酸性粒细胞白血病、骨髓异常增生综合征等；(4)IHES是指EOS持续增多并伴有一定的器官损害，但原因不明，HES属于此类疾病的一种。EOS可浸润全身组织或器官，皮肤、心脏和中枢神经系统是最常受累部位。国外文献报道50%IHES患者有心脏浸润并引起严重心肌炎，也是最常见的致死原因。约40%～50%患者肺部受浸润引起慢性干咳、哮喘和呼吸困难。约50%患者皮肤受损表现为血管性水肿和荨麻疹等[6]。我国相关文献报道，IHES最常受累部位是胃肠道，其次是呼吸系统和神经系统。病例1属IHES，以胃肠道表现就诊，累及肝脏引起肝损伤，病初给予抗感染、保肝等对症治疗后肝功能明显好转，但发热仍有反复，后期诊断明确后给予小剂量激素甲泼尼龙2mg/(kg·d)，维持2周治疗效果满意，体温稳定，各项指标恢复正常出院，2周后激素逐渐减停。病例2，患儿年龄较小，婴儿时期起病，以肺部浸润为主，初次外院以支气管肺炎治疗后恢复，间隔1年余再次发病，给予小剂量激素联合抗生素治疗后病情恢复，两次发病均以呼吸道症状为主，肺部浸润，血EOS明显升高，且FIPlLl-PDGFRA融合基因阴性；经抗感染、小剂量激素治疗后病情恢复，未用抗寄生虫药物治疗有效，除外寄生虫感染，初次诊断IHES。间隔半年后再次发病，仍以EOS升高为主，但小剂量激素治疗后未见好转，病情恶化，呼吸困难明显，血EOS持续升高，进一步检查：肺泡灌洗液中可见蠊缨滴虫，激素冲击联合甲硝唑治疗后病情恢复，因该患儿为小婴儿，免疫力低下，且长期小剂量激素服用，继发寄生虫感染引起EOS升高，二次诊断反应性嗜酸性粒细胞增多症。蠊缨滴虫(LophomonasBlattarum)结构复杂，单核、多鞭毛，在白蚁、蟑螂等消化系统中寄生或共生，致病后以呼吸道症状最常见，临床早期表现为低热，随病情进展可出现咳嗽、咳痰，多为白色黏痰并发哮喘等症状，由于感染后临床表现不典型，易误诊，因此对有其他基础疾病致抵抗力低下且正规抗感染治疗无效的呼吸道疾病者应注意此病。目前普遍认为此虫感染途径是虫体随宿主消化道排泄物排出，包囊通过污染食物、用品等传播，经咽部进入人体呼吸道或吸入含有鞭毛虫的粉尘而被感染。根据文献报道，此虫在肺泡灌洗液中检出率高，因此对此类患者应及时行支气管肺泡灌洗，并将灌洗液送检。感染后常用的治疗药物有甲硝唑和替硝唑，预后良好。IHES患者中约有25%～50%具有皮肤表现，皮疹为多样性，如瘙痒性红斑、离心性环形红斑、丘疹、斑块、风团、结节、甲皱梗死等[7]。EOS可侵犯食管至直肠各段，但以胃和小肠受累最为多见，可能与十二指肠内淋巴细胞含量较胃与结肠含量丰富，容易导致EOS浸润，出现炎症反应有关；IHES脑病的中枢神经系统损伤并非EOS直接浸润所致，其病理生理机制可能主要涉及：(1)心脏内膜损伤后形成的附壁血栓脱落导致脑部栓塞[8,9,10,11]；(2)血液高凝状态及脑内动脉或静脉血管内皮损伤后导致血栓形成或出血[12,13,14,15]；(3)EOS产生的毒性物质如嗜酸性粒细胞衍生神经毒素等直接损害神经细胞[16]。在2008年修订的WHO慢性髓细胞系肿瘤分类中，将IHES归属于慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)的范畴，并且强调了CMPD的肿瘤性质；同时指出原发性EOS增多的患者中存在不同的分子类型。有关IHES发病的分子机制的研究发现，50%以上的IHES中存在FIPlLl/PDGFRa融合基因，该基因是4号染色体q12中间缺失即del(4)(Q12Q12)形成的新的融合基因[17]。针对这一作用靶点，研究者应用治疗慢性粒细胞白血病的特异性酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗IHES，取得较好疗效。反应性嗜酸性粒细胞增多是因为机体受内外因子刺激，激活T细胞释放白细胞介素-5(IL-5)特异性地刺激骨髓生成EOS造成的。而克隆性EOS增多是因为干细胞异常，EOS异常增生，凋亡受阻。但EOS的细胞毒作用是相同的。EOS释放的过氧化物酶、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白及乙二醇二硝酸酯、嗜酸性粒细胞源性神经毒素和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等均有细胞毒性，它可杀伤细胞、激活血小板、促进凝血等。EOS还能产生多种引起炎症及纤维化的因子如转化生长因子α和β、肿瘤坏死因子α、巨噬细胞炎性蛋白1α、IL-1a、IL-6和IL-8等，引起器官损害，最突出的是心脏，最终导致血栓形成及纤维化[18]。2.3目前国内对于HES的治疗首选糖皮质激素，它能抑制细胞因子和趋化因子的产生，诱导EOS凋亡。对于激素无效或患者不能耐受其不良反应，可使用干扰素或细胞毒类药物(如羟基脲、环磷酰胺、马利兰等)。对有严重器官损害的患者，可以应用细胞毒药物治疗，羟基脲可以使白细胞总数降至正常，EOS7～14d后降低。长春新碱、长春花碱也有效。由于长春新碱应用后1～3dEOS就降低，因此尤其适用于急性EOS升高的患者；生物反应调节剂：一部分对羟基脲或糖皮质激素反应差的患者可以给生物调节剂，如IFN-α、环孢素A；骨髓移植，疗效尚不肯定。国外报道的4