免疫学第3章受体与信号B细胞和T细胞受体

1901年，EmilvonBehring,Germany,血清抗毒素；1905年，RobertKoch,Germany,结核菌相关的细胞免疫；1908年，EliaMetchnikoff&PaulEhrlich,Russia&Germany,噬菌作用(M)和抗毒素(E)的免疫学作用；1913年，CharlesRichet,France,过敏性反应；1919年，JulesBordet,Belgium,补体介导的溶菌作用；1930年，KarlLandsteiner,USA,人类血型系统的发现；1951年，MaxTheiler，SouthAfrica,黄热病疫苗的发明；1957年，DanielBovet,Switzerland,抗组胺药物；1960年，F.MacfarlaneBurnet&PeterMedawar,Australia&GreatBritain,获得免疫耐受性的发现；1972年，RodneyR.Porter&GeraldM.Edelman,GreatBritain&USA，抗体的化学结构；1977年，RosalynR.Yalow,USA，放射免疫分析法的发明；1980年，GeorgeSnell,JeanDausset&BarujBenacerraf,USA&France,主要组织相容性复合物；1984年，NielsK.Jerne,CesarMilstein&GeorgesE.Kohler,Denmark,GreatBritain&Germany,免疫调控理论(J)和单克隆抗体发展中的技术进展（M&K）；1987年，SusumuTonegawa,Japan,抗体产生中的基因重排；1990年，E.DonnallThomas&JosephMurray,USA,移植免疫学；1996年，PeterC.Doherty&RolfM.Zinkernagel,Australia&Switzerland,主要组织相容性复合物在T细胞抗原识别中的作用；2002年，SydneyBrenner,H.RobertHorvitz&J.E.Sulston,S.Africa,USA&GreatBritain,器官发育和细胞死亡（凋亡）的遗传调控。2008HaraldzurHausen,FranҫoiseBarré-Sinoussi&LucMontagnier.Germany,France&France.HPV导致宫颈癌的作用(H)和HIV的发现(B&M)2011JulesHoffman,BruceBeutler&RalphSteinman.France,UnitedStates&UnitedStates.天然免疫活化原理的发现(H&B)和树突状细胞在适应免疫中的作用(S)表1-2免疫学研究的诺贝尔奖天然免疫与适应免疫的比较反应时间特异性多样性记忆反应非己识别可溶性成分主要细胞型反应时间：分/小时；天特异性：对病原体相关的分子和分子模式及死亡/损伤产生的分子的特异性；高特异性，区分微生物或非微生物分子结构微小的差别多样性：有限数量的保守的胚系编码受体（germline-encodereceptors）;高度多样的；在每个个体中（具有）由受体基因遗传重组产生的极大数量的受体记忆反应：有些（见于无脊椎动物的天然反应和小鼠/人的NK细胞）；持久的记忆，随后的（再次）感染具有更大程度的更快反应我/非我区分：完美的，在宿主内无微生物特异的我/非我模式；非常好的，偶然因（我/非我）区分失败导致自身免疫疾病血液或体液中可溶性成分：许多抗微生物肽和蛋白和别的介质；抗体和细胞因子主要细胞型：噬菌细胞（单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞），自然（NK）杀伤细胞,别的白细胞，上皮细胞和内皮细胞；T细胞，B细胞，抗原-递呈细胞。表3-1天然免疫和适应免疫第三章受体与信号：B细胞和T细胞受体ReceptorsandSignaling:BandT-CellReceptors第三章受体与信号：B细胞和T细胞受体•抗原和抗原结合分子•抗体：B细胞抗原受体•TCR:T细胞抗原受体•B细胞和T细胞受体信号•B细胞和T细胞受体的产生第一节抗原与抗原结合分子抗原性与免疫原性免疫原性(immunogenicity),诱导体液和/或细胞介导的免疫反应的能力。抗原性(antigenicity),与免疫反应最终产物(如抗体和/或T细胞表面受体)特异结合的能力。有免疫原性也有抗原性，但是反之并非这样。抗原与半抗原免疫原(immunogen),具有免疫原性半抗原(hapten),仅具有抗原性抗原/免疫原(antigen/immunogen,在同一动物机体内是同意词)，能够诱导机体免疫反应并与相应抗体或T细胞受体发生特异反应的物质。一个物质能否作为抗原，既取决于机体，也取决于抗原本身免疫系统的抗原结合分子抗体(免疫球蛋白，Ig)T细胞受体(TCR)主要组织相容性复合体(MHC)导致免疫原性的抗原特性外源性分子大小MW.5000-10000化学组成与复杂性如异聚物比同聚物免疫原性更强抗原加工和递呈的敏感性如不可溶的大分子通常是比可溶性小分子免疫原性更强（不可溶的大分子易于吞噬和加工）；不能被降解递呈的大分子物质免疫原性很低。外源性(Foreignness)机体对“我/非我”(self/nonself)的识别导致免疫反应我耐受(在淋巴细胞发育期间未成熟淋巴细胞与自身成分相接触，克隆清除)非我反应(抗原在这一关键时期没有与未成熟淋巴细胞相接触)免疫原与被免疫动物之间在系统发育上距离的远近，免疫原保守性的强弱，影响免疫原性的强弱。导致免疫原性的生物系统宿主的遗传组成宿主的抗原结合分子（MHC，BCR和TCR等）基因严重影响免疫原性抗原的免疫方式免疫剂量、免疫途径与免疫次数佐剂的使用佐剂(Adjuvants)定义：当与抗原混合一起注射能增强抗原免疫原性的物质。佐剂增强免疫原性的主要表现方式：1）延长抗原的存在2）增强辅刺激信号3）局部炎性增强(肉芽肿，granuloma，或其它炎性细胞反应)4）使被刺激的淋巴细胞非特异性增殖费氏佐剂(Freund’sadjuvants)1)不完全佐剂(IFA):石蜡油、羊毛脂等，可减少抗原用量到1%，延长抗体合成期2)完全佐剂(CFA):在IFA中加入结核菌或该菌细胞壁，其作用在于增强宿主细胞介导的免疫应答及抗体合成常用佐剂基本作用方式费氏佐剂延长抗原的存在增强辅刺激信号局部炎性增强非特异性刺激淋巴细胞抗原表位(Epitopes)免疫细胞不识别或作用于完整的抗原分子，替代的淋巴细胞仅识别大分子中个别的位点，这些位点称为抗原表位(Epitopes)或抗原决定簇(Antigendeterminants)淋巴细胞与复杂抗原的相互作用，可能发生在抗原结构的几个不同水平上。B、T淋巴细胞识别不同的抗原表位。B细胞抗原表位的特性天然蛋白的B细胞抗原表位通常由蛋白表面的亲水氨基酸组成，易于接近膜结合或自由的抗体。顺序抗原表位(SequentialEpitopes),连续抗原表位(ContinuousEpitopes),蛋白质一级结构结构抗原表位(ContinuousEpitopes),不连续抗原表位(DiscontinuousEpitopes)，蛋白质三级结构蛋白质结构与抗原表位一级结构与顺序表位二级结构与抗原反应性三级结构与结构表位四级结构与结构表位、免疫原价数半抗原的免疫特性半抗原仅具有抗原性（反应原性，特异性）当与某种载体偶联后（半抗原载体结合物，hapten-carrierconjugate）能表现免疫原性半抗原载体结合物的特异性存在三类抗原决定1）半抗原决定簇2）未受影响的载体蛋白表位3）半抗原和载体分子结合区形成的新表位第二节抗体：B细胞抗原受体抗体(Antibody)抗体，是与特定抗原发生特异性结合的蛋白质(免疫球蛋白,Ig)B细胞表面抗体识别免疫原，启动记忆B细胞和浆细胞的增殖和分化浆细胞分泌具有抗原特异性的可溶性抗体分子可溶性抗体分子与亲本B细胞表面受体具有相同的抗原识别性抗体的基本结构与功能共同的4肽链结构：两条相同的轻链(L,~22,000Da),两条相同的重链(H,~55,000Da)每条轻链和重链间通过二硫键和非共价键连接成异二聚体(H-L)，两个相同的H-L再结合成(H-L)2的抗体基本结构不同抗体间，轻链和重链最初的约110aa是改变很大的，称为可变(Variable,V)区；其余部分则相当保守，称为固定(Constant,C)区。重链上连有糖链。抗体的基本结构是与其功能（抗原结合；效应功能介导）相对应的免疫球蛋白基本结构的发现1940年前后，Tiselius&Kabat发现抗体的活性存在于血清γ-球蛋白R.Porter，木瓜蛋白酶(papain)消化γ-球蛋白中的IgGA.Nisonoff，胃蛋白酶(pepsin)消化IgGG.Edelman,2-巯基乙醇（mercaptoethanol）还原Fab(fragment,antigen-binding);Fc(fragment,crystallizable)150，000Da50，000Da45，000Da100，000Da50，000Da22，000Da多发性骨髓瘤与抗体氨基酸序列的研究一个问题：γ-球蛋白中的抗体群是有许多不同抗体组成的，而aa序列分析需要纯蛋白正常个体的浆细胞，末期细胞，仅在有限的时间分泌抗体。多发性骨髓瘤（multiplemyeloma）病人的骨髓瘤细胞（肿瘤浆细胞）能无限增殖，持续分泌特异性抗体。患者血清中95%的免疫球蛋白是这种骨髓瘤蛋白，其中许多病人的骨髓瘤细胞分泌超量的轻链蛋白。Bence-Jones首先在尿液中发现了这些超量的轻链蛋白，称为Bence-Jones蛋白。Normalplasmacellshelpprotectthebodyfromgermsandotherharmfulsubstances.Myelomacell(abnormalplasmacell)makingMproteins.轻链、重链分型与抗体分型根据C区aa顺序（一级结构）轻链：κ(kappa)和λ(lambda)重链：μ(mu)、γ(gamma)、α(alpha)、δ(delta)、ε(epsilon)依据重链分型不同Ig分为IgM、IgG、IgA、IgD和IgE5类免疫球蛋白的二级结构：反平行β片层和环状结构(loops)免疫球蛋白的三级结构免疫球蛋白的四级结构可变区与抗原结合不同特异性抗体可变区的氨基酸顺序比较显示，变异仅集中在其中一些独特的区域（占总氨基酸的15-20%），这些区域被称为超变区（hypervariableregions）;其余区域称为框架区（frameworkregions）超变区是抗原结合位，与抗原表位互补，又称为互补决定区（complement-determiningregions，CDRs）。CDRs位于环状结构。固定区与抗体生物活性CL和CH1：有助于提高抗原结合，升高Fab臂最大旋转性，参与抗体多样性铰链区（IgA、IgD、IgG）,富含Pro和Cys，富有弹性，形成二硫键IgE、IgM的CH2区功能不确定IgA、IgD、IgG的CH2或IgE、IgM的CH3连接有糖基，因而亲水性较强，IgM、IgG通过此结构域激活补体，发生生物学效应。抗体Fc片段上两结构域共同与细胞膜Fc受体结合，发挥不同的生物学效应。分泌免疫球蛋白(sIg)与膜结合免疫球蛋白(mIg)Secretedimmunoglobulin（sIg）Membrane-boundimmunoglobulin（mIg）sIg的重链羧末端结构域（IgA、IgD、IgG的CH3或IgE、IgM的CH4）在结构和功能上不同于mIg的相应结构域sIg:亲水型aa组成mIg包括三段不同序列：胞外亲水序列疏水跨膜序列（26aa）胞质部分B细胞不同发育阶段表达不同类型的