免疫学论文

浅析树突细胞及其免疫调节功能化学与生物学院生物12级2班刘新16号摘要：树突细胞在抗原俘获、加工和递呈过程中都发挥着关键性的作用，可辅助其他免疫细胞更好地发挥功能，它在调控机体对自身或非自身抗原产生适当的免疫应答方面起非常重要的作用。近年来,树突细胞在机体免疫系统中的重要作用日益引起人们的重视,树突细胞启动免疫应答具有双重作用，一方面能促进适应性免疫应答的激活，清除病原体；另一方面又能诱导调节性Ｔ细胞的产生，导致免疫耐受。本文就树突细胞作了简要介绍，阐述了其免疫调节功能，并进行了展望。关键词：树突细胞、免疫调节、展望免疫系统是机体对抗外物入侵的重要屏障，自19世纪末免疫学诞生以来对免疫机制的研究就成为了生命科学的主要内容之一。树突细胞的发现很好的解决了B淋巴细胞和T淋巴细胞单独在体外无法发挥有效作用的难题。树突细胞是体内专职的抗原呈递细胞，是唯一可激活“初始型”免疫反应的细胞,是最强大的次级免疫反应的诱导物。它最大的特点是捕获抗原,迁移至次级淋巴器官发育成熟,并呈递抗原,启动和诱导T细胞分化产生免疫反应或直接激活B细胞及产生免疫记忆。因此,树突细胞是免疫应答的始动者。一、树突细胞的相关知识1.1树突细胞的发现1970年代，寻找可促进淋巴细胞激活的因素成为当时免疫学的焦点之一，已知脾脏的细胞混合物具有这种作用，因此科学家推测可能是某种类型细胞或细胞因子发挥了这种作用，大多数科学家认为巨嗜细胞可能就是这种辅助因子，然而却一直未用实验证实。1973年，斯坦曼和同事在显微镜下从脾细胞混合物中寻找目标时注意到，在视野中不仅包含B淋巴细胞、T淋巴细胞和巨嗜细胞等已知的淋巴细胞，而且还含有少量以前从未有人描述过的形状不规则细胞。这些形状不规则细胞具有许多长的突起，结构多变，但以星状居多，这些细胞无论从结构还是行为都与已知免疫细胞存在巨大差异，因此斯坦曼推测这是一种发挥不同功能的新类型细胞，并根据这类细胞的形态将其命名为树突细胞（dendriticcell,DC）。1.2树突细胞(DC)的亚型DC在吞噬抗原、遇到不同刺激因素或迁移时，其表型和功能都会改变，故其表型非常复杂，是一个具有高度活性的异质群体。DC有诸多亚群，其形态和功能各不相同，与其来源、成熟状态和组织定位等有关[1]。DC按来源可分为髓系DC和浆系DC；按成熟状态可分为未成熟树突细胞（immatureddendriticcell，imDC）和成熟树突细胞（matureddendriticcell，mDC）；按组织定位则分为淋巴组织固有DC、外周组织DC和循环系统DC，其中，外周组织DC主要分布于皮肤和黏膜组织。皮内DC包括朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）和真皮内DC。LC是一种imDC，分布于表皮内，表达CD1a、朗格汉蛋白（Langerin，即CD207）和上皮钙黏着蛋白，因此常用CD1a和朗格汉蛋白来标志，其主要功能是摄取抗原。真皮内DC又称间质DC，为相对成熟的DC，与抗原特异性的T细胞增殖和白细胞介素（interleukin，IL）-2的分泌有关，表达树突细胞特异性细胞间黏附分子-3结合非整联蛋白（dendriticcell-specificintercellularadhesionmolecule-3-grabbingnon-integrin，DC-SIGN/CD209）、CD11b和CD14，常用DC-SIGN标志。1.3树突细胞的生物学特性不同成熟程度的树突细胞具有不同的生物学功能,树突细胞前体细胞通过血液到达外周组织时转变为不成熟的DC,通过胞饮作用来摄取抗原和病原体。DC摄取抗原后,迅速通过淋巴管的内皮细胞转移至富含T细胞的次级淋巴器官。在这个转移过程中,DC趋于成熟,表现为抗原摄取能力下调,但加工、呈递抗原的能力上调﹑共刺激分子的丰富表达以及树突状形态的形成,抗原呈递给次级淋巴器官中的抗原特异性的T细胞后,绝大多数DC消失了,多数学者认为细胞的凋亡(apoptosis)是主要原因。【2】二、树突细胞的免疫调节DC不仅能够诱导强烈的免疫反应，在机体抗感染和抗肿瘤免疫应答中起重要作用;同时，DC也具有致耐受作用，维持机体对自身抗原耐受以及诱导移植免疫耐受［3］。DC调节免疫反应的机制与以下因素有关:(1)DC的特殊亚群。不同的DC亚群具有不同的免疫功能。(2)DC的成熟状态。未成熟DC具有较强的致耐受特性，而成熟DC具有很强的诱导免疫反应的能力。(3)DC所处的组织微环境。不同的组织微环境对其功能和发生发展有很大的影响，如肝组织DC具有致耐受性，小肠和肺组织DC均具有各自的特性。(4)参与DC功能调节的各种刺激信号。与淋巴细胞的激活信号相似，有3种信号参与DC的功能调节。第一信号为MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ类分子与T淋巴细胞受体的结合，提供抗原刺激信号;第二信号为DC与其他淋巴细胞直接接触而形成的共刺激信号，包括B7家族、Ox40L和4-1BBL等与其相应受体的相互作用。第三信号为DC与T细胞作用后所释放的一系列细胞因子，如IL-12、IFN-γ、IL-4以及IL-10等。以上机制不仅能够影响DC表型改变和细胞因子分泌，最重要是能够调控DC的免疫功能，从而影响T细胞的功能状态，包括影响T细胞的活化、促进T细胞凋亡和无能，以及决定初始T细胞向辅助性T细胞(helperTcells，Th)1、Th2、Th17及调节性T细胞(regulatoryTcells，Treg)分化的方向等［4］。2.１ＤＣ激活初始Ｔ细胞ＤＣ在不同分化阶段的抗原呈递能力有所不同。未成熟ＤＣ主要分布在外周非淋巴组织，如ＬＣ等，低水平表达主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ、Ⅱ类分子，协同刺激分子（CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等）及黏附分子，呈递抗原能力较弱；但高表达Ｆｃ受体（Fcreceptor，FcR）、补体受体（complementreceptor，CR）、ＴＬＲ、甘露糖受体等，捕获、吞噬和加工抗原的能力较强。未成熟ＤＣ摄取抗原后，迁移到引流淋巴结；迁移的同时上调表达ＭＨＣⅠ、Ⅱ类分子，协同刺激分子及黏附分子，逐渐变得成熟，称成熟ＤＣ。成熟ＤＣ具有强大的抗原呈递能力，将抗原肽－ＭＨＣ呈递给Ｔ细胞，提供Ｔ细胞激活的第一信号；同时，Ｔ细胞表面ＣＤ２８与Ｂ７－１／２配接，提供Ｔ细胞激活的第二信号；ＤＣ分泌的细胞因子最终决定Ｔ细胞的分化方向。ＤＣ不仅通过外源抗原呈递途径以抗原肽－ＭＨＣⅡ类分子形式将抗原呈递给ＣＤ４＋Ｔ细胞，还可通过交叉呈递（crosspresentation）途径以抗原肽－ＭＨＣⅠ类分子形式将抗原呈递给ＣＤ８＋Ｔ细胞［5］。Klechevsky等发现ＬＣ一方面诱导CD4+Ｔ细胞分化为Ｔ辅助细胞２（Thelpercell2，Th2）；另一方面诱导CD8+Ｔ细胞活化，行使细胞毒性Ｔ淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）杀伤功能。2．２ＤＣ诱导Ｔ细胞耐受ＤＣ在诱导Ｔ细胞中枢耐受和外周耐受中起重要作用。ＤＣ诱导中枢耐受的作用主要发生在Ｔ细胞的分化、成熟过程中。近年来关于ＤＣ诱导Ｔ细胞外周耐受的研究较多。未成熟ｍＤＣ低水平表达ＭＨＣⅠ、Ⅱ类分子及协同刺激分子（ＣＤ８０、ＣＤ８６和ＩＣＯＳＬ），因此不能有效激活Ｔ细胞应答，产生异体抗原特异性免疫耐受［6］。另外，有报道显示未成熟ＤＣ能诱导调节性Ｔ１细胞（type1regulatoryTcell，Trl）分化［7］。Trl可分泌IL-10和转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，ＴＧＦ－β）等抑制性细胞因子，参与抑制效应Ｔ细胞应答，从而产生耐受。然而，一种表达ＣＤ11clowＣＤ45RBhigh的ＤＣ亚群是分化成熟的耐受性ＤＣ，同样能诱导Ｔｒ１细胞分化。ＤＣ捕获死亡相关的抗原和成分，经交叉呈递途径呈递给ＣＤ８＋Ｔ细胞。虽能短暂诱导大量ＣＤ８＋Ｔ细胞激活并增殖，但很快被清除，最终导致抗原特异性免疫耐受［8］。此途径同样可清除记忆性ＣＤ８＋Ｔ细胞，从而降低对自身抗原的反应性。ｐＤＣ在捕获抗原而被激活后能分泌大量ＩＦＮⅠ，在抗病毒应答中起重要作用；另一方面，能通过多种机制诱导Ｔreg产生，或直接抑制Ｔ细胞应答而诱导免疫耐受。三、树突细胞在免疫系统中的作用树突细胞在免疫系统中所表现出的广泛功能使研究者开始考虑它的应用，而一系列最新进展使这些应用有望成为现实［9］。第1个树突细胞的应用有望为疫苗研制带来一场革命。传统疫苗制备一次只能获得一种针对特定抗原的疫苗，然而由于树突细胞控制着身体内成千上万其他免疫细胞的功能，在体外用多种抗原处理树突细胞，然后将这些树突细胞注射到机体内，可激活机体产生针对多种抗原的免疫反应，从而大大强化了治疗疾病的能量。经树突细胞免疫的人类志愿者实验显示确实可产生多种抗原特异性、CD4和CD8的细胞免疫，甚至还包括免疫细胞延伸记忆，这大大增加免疫治疗的效果，这项技术还被其他研究者用于诱导针对肿瘤疾病的免疫。癌症是免疫学中的一个特例，正常情况下癌症发展会遭到机体免疫系统的压制作用而无法实现，然而这种抑制作用首先需要免疫系统识别癌细胞内外的特定化学成分，如果该过程失效则无法有效激活免疫系统。研究表明树突细胞可捕获、加工并最终将肿瘤抗原信息递呈给T细胞，从而激活免疫系统抗癌反应并将其最终消灭，这意味着可通过首先激活树突细胞的方式来实现抑制癌症发展的目的。爱滋病是当前威胁人类健康最严重的传染病，相关疫苗开发一直未获得成功。研究发现HIV-1可在未成熟树突细胞内复制增殖，此时树突细胞还可隐蔽病毒，更为可怕的是树突细胞还可将HIV引入到与其相互作用的T细胞内而引发更为强烈的感染。这些研究意味着可通过设计特定药物阻碍树突细胞参与HIV繁殖则有望为爱滋病防治发挥巨大作用【10】。此外，树突细胞参与了免疫耐受过程。当将抗原在体内直接运送给未成熟树突细胞并消除树突细胞的成熟信号后，机体可产生针对该抗原的免疫耐受，这项研究为器官移植和自身免疫性疾病的治疗带来了希望。3.1树突细胞与CIK细胞联合治疗血液恶性肿瘤Linn发现应用白血病患者诊断时的单个核细胞扩增出DC-CIK细胞，可以杀死人类自然杀伤细胞(NK细胞)的靶细胞K562细胞。同时，该DC-CIK效应细胞能够溶解自体急性单核细胞性白血病(AML)靶细胞，并且能够产生抗异体白血病原始细胞的细胞毒作用。该研究提示，DC-CIK细胞在急性髓系白血病的细胞免疫治疗、急性髓系白血病的微小残留病灶治疗、异基因移植后复发患者的治疗方面均可能具有广泛的应用价值。张乐萍［11］用DC-CIK细胞与IL-2联合治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)微小残留病灶(MRD)。证实DC-CIK细胞治疗具有明显清除微小残留白血病细胞防止复发的作用，并且静脉输注安全。3.2DC在过敏性气道炎症中的作用DC在肺组织与抗原接触部位如上呼吸道、支气管黏膜、肺间质和胸膜形成一个紧密的网络系统,总的来说近端气道密度高,外周气道密度低,各种外来的刺激可导致肺部DC密度显著增加。这些外来的刺激包括细菌感染、病毒、烟雾及变应原吸入。抗原被DC内吞后,一些DC能够迅速将抗原转移到局部淋巴结的T细胞区,然而大部分负载抗原的DC仍滞留于肺组织中,以便于其在与抗原接触后的很长一段时间都具有活化T细胞的能力[12]。四、展望树突细胞是连接天然免疫和适应性免疫的纽带，在机体免疫防御系统中起着举足轻重的作用。目前，关于树突细胞的研究较多，虽然现在树突细胞亚群的分类方法多种多样，没有明确的分类标准，但可看出不同树突细胞亚群在病原体感染的不同阶段发挥各自功能，有助于机体及时识别并清除病原体。树突细胞在免疫反应中的双重作用使其成为免疫学的热点。随着对树突细胞的结构和功能的深入研究,人们对其在免疫应答中的作用和意义也逐步深入了解,必将导致树突细胞在肿瘤、移植等疾病中的应用进一步深化,使其在临床应用和科学研究中得到充分发展。参考文献[1]WuL,LiuYJ.DevelopmentofDendritic-CellLi