免疫细胞治疗现状

免疫细胞治疗现状一、免疫细胞治疗概念和分类细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES、神经干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞,恢复细胞组织功能,从而治疗疾病。免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK和特异性TCR、CAR。（非特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合作从事CAR或TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK，DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验阶段。二、传统非特异性细胞治疗CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3+和CD56+双阳性细胞为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀肿瘤和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。目前CIK细胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的清除及调节患者免疫能力。CIK细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下3种途径发挥抗肿瘤作用。（1）直接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤细胞。（2）释放细胞因子抑制或杀伤肿瘤细胞：CIK细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等多种细胞因子，对肿瘤细胞发挥直接抑制作用，也可以通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞。（3）诱导肿瘤细胞凋亡和坏死：CIK细胞能够表达FasL（II型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（I型跨膜糖蛋白）结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡，发挥持久的抗肿瘤作用。CIK细胞杀伤肿瘤的作用机制CIK细胞治疗的优点包括：（1）细胞来源丰富：人体外周血、脾脏、淋巴结及肿瘤间质浸润的淋巴细胞，经严格的分离、筛选、诱导培养均可成为具有免疫活性的CIK抗肿瘤细胞。因此适应于手术前、手术后及放疗和化疗等各期肿瘤患者的治疗。（2）细胞增殖能力强，保证充足数量的肿瘤杀伤细胞：经过7-10天的培养后增殖曲线达到顶峰，CD3+CD56+细胞的绝对数量和百分比都大幅提升，肿瘤杀伤能力强。（3）CIK具有广谱的肿瘤杀伤作用：杀伤肿瘤细胞时不需要T细胞发挥作用的MHC限制性，对于多种肿瘤细胞系都具有较强的杀伤活性。（4）CIK细胞对正常淋巴细胞和组织细胞无杀伤作用。CIK细胞是有选择性的直接或间接杀伤肿瘤细胞，但不会杀伤正常组织细胞，因此对人体没有毒副作用。（5）CIK细胞可以调整人体免疫状态：CIK细胞治疗可以提高患者外周血中的CD3、CD4、CD4/CD8含量，增加淋巴细胞因子分泌并增强淋巴细胞免疫功能，可提高人体免疫功能。国内外使用的传统细胞治疗优缺点根据一项2013年底对北京、上海、江苏、广东等12省市的150家开展免疫细胞治疗服务的医院的调查报告来看，CIK法开展率为100%，其次是DC-CIK与DC法，全年总计治疗患者54094例；其中，开展CIK与DC-CIK法的医院有很大一部分选择了与企业合作。同时，该调查报告还显示CIK、DC、DC-CIK这三种治疗方式进入医保的比例较大，有近一半的医院将其纳入医保体系；而每种治疗方式费用则参差不齐，从几千到几万一个疗程均有，平均价格在2万元每疗程。合一康免疫细胞治疗技术：合一康的免疫细胞治疗技术主要包括了ECIK细胞治疗技术、D-CIK细胞治疗技术、DC-CTL细胞治疗技术等。这些免疫细胞技术开始临床使用，疗效更胜第一代，为医院提供的第一代技术中成熟的D-CIK、ECIK技术均申报了专利，该技术已应用到临床，至今未发现任何严重不良反应。广州医科大学附属肿瘤医院400多例非小细胞肺癌病人接受D-CIK细胞联合化疗治疗后，3年生存率达到单纯化疗的1年生存率水平。公司研发的第二代免疫细胞技术：抗原多肽偶联免疫佐剂脉冲负载DCAg-D-CTL技术、肿瘤组织裂解物脉冲负载DC的DiKaT技术、肿瘤细胞自嗜小体负载DC的D-D-CTL技术，均已开始在临床上应用，治疗效果明显优于第一代。2014年10月31日应收账款前五大客户依次为广州医学院附属肿瘤医院、中国人民解放军第四五八医院、广州医科大学附属第五医院、南华大学附属第二医院、荆州市中心医院，金额合计为18,849,136.59元，占应收账款总额的94.69%。三、特异性细胞治疗相比传统的非特异性细胞治疗，当前市场研究热点是特异性细胞治疗，主要有TCR与CAR-T细胞治疗两种。这两种治疗技术均用到基因工程技术，即通过基因工程技术将肿瘤特定抗原的受体导入到T细胞表面，使得改造后的T细胞具有识别肿瘤细胞能力。各种细胞治疗特点比较1、TCR疗法TCR疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR细胞治疗的优点是可以获得各类肿瘤抗原特异性受体从而治疗各种肿瘤，缺点是会攻击带有与肿瘤相同抗原的正常细胞，并且插入的TCR与体内MHC特异性结合难度大，导致实际肿瘤特异性结合能力不强，在临床应用中还需要进一步改进。2、CAR-T治疗CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显着提高。第一代CAR由识别肿瘤表面抗原的单链抗体和免疫受体酪氨酸活化基序组成。早期的实验证明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暂的T细胞增殖和较低的细胞因子分泌，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。依照T细胞活化的双信号学说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号；第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信号序列，旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促进细胞因子的释放。CAR-T细胞治疗是当前靶向性最高、疗效最好的细胞免疫疗法。经过三代技术演变之后，CAR-T已经变得更加灵敏、免疫持续性更久，对淋巴瘤等血液肿瘤具有奇效。诺华、Juno、Kite是CAR-T领域三巨头，有多个治疗方法已被FDA授予“突破性疗法”资格。在CAR-T技术基础上，更多更前沿的细胞治疗技术衍生而出，有望早日实现细胞治疗在实体瘤上的突破。诺华：CAR-T免疫疗法领域处于领先地位目前，在CAR-T免疫疗法领域，诺华（Novartis）处于领先地位，其临床试验中有用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。早在2014年7月，FDA已授予诺华CAR-T免疫疗法CTL019突破性疗法认定，公司在美国血液学会年（ASH2014）上公布的数据显示，CTL019治疗儿科复发/难治急性淋巴细胞白血病（ALL）的缓解率高达92%（n=36/39）。截至目前，诺华凭借出色的研发能力，已经赢得5个FDA突破性疗法认定，在业界首屈一指。Kite:正扩张壮大的TCR-T和CAR-T领先企业Kite主要从事肿瘤免疫治疗产品的设计与开发，以消灭肿瘤和免疫系统疾病为目标，公司与美国国家癌症研究所（NCI）、美国国立卫生研究院（NIH）建立了广泛的合作关系，公司是全球唯一拥有美国国立卫生研究院（NIH）许可的药物公司。公司2014年6月在纳斯达克上市，融资4.13亿美元，公司当前市值约27亿美元，上市至今上涨逾300%。公司在研产品包括3种CAR-T和6种TCR-T产品，同时还有多个与Amgen公司合作的细胞治疗靶点处于研究中。目前CD19CARKTE-C19进展最快，分别处于临床2/3期和1期。其中KTE-C19的实验结果显示92%B细胞恶性肿瘤患者产生应答，70%急性淋巴细胞白血病患者产生应答。如果进展顺利，该产品有望成为治疗DL-BCL的三种疗法之一，据国外机构预测，单品销售可能过10亿美元。Juno：CAR-T领先企业，开拓双特异性和装甲CAR技术Juno在研产品覆盖CAR-T和TCRT，包括针对CD19、WT1、CD22和L1-CAM的TCR或CAR。其中用于复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗的在研产品JCAR015在2014年了FDA的突破性疗法认定。公司公布了JCAR017、JCAR015、JCAR014在多个临床试验中获得的激动人心的数据。其中一例，病患无需化疗就可以治愈癌症，最快37天，癌症缓解率高达85%-100%。2015年4月最新数据显示，JCAR017在一项小型儿科急性淋巴细胞白血病（ALL）临床研究中取得了91%的完全缓解率，大大振奋了研究人员、患者及投资者的信心。公司已迅速成长为免疫肿瘤学领域的领导者。公司一直致力于改善CAR-T技术，目前公司正推出两种下一代CAR技术，以在肿瘤细胞上或肿瘤微环境内抑制或增强T细胞激活信号——双特异性CAR技术和“装甲”CAR技术。四、涉足肿瘤免疫治疗的公司肿瘤免疫疗法被美国《科学》杂志列为当年重大科技进展之一，肿瘤免疫疗法的概念方兴未艾。据不完全统计，全国有两百多家生物公司正在涉足肿瘤生物免疫细胞治疗技术，呈现出规模小、数量多、研发水平弱、行业集中度低等特点。含行业内上市公司涉足肿瘤免疫治疗业务的有：安科生物、开能环保、冠昊生物、双鹭药业、北陆药业、海欣股份、香雪制药、姚记扑克、康贝恩、中珠控股。非上市公司有上海柯来逊生物技术有限公司、深圳市益世康宁生物科技有限公司、深圳市博泰生物科技有限公司等。五、细胞治疗行业现状全球细胞治疗市场发展迅猛，势不可挡；但同时也很混乱。在中国，绝大部分三甲级医院已经开始细胞治疗，其余的也在准备，也有不少不够三甲级资格的医院也在开始筹划。目前我国因免疫细胞治疗技术的管理规范未出台，细胞实验室的建设标准、实验室安全管理、操作规范均无专项法规要求，仅国家食品药品监督管理总局下发过体细胞治疗相关的标准，因此国内免疫细胞治疗技术开展的规范程度参差不齐。目前免疫细胞治疗行业的现状是：细胞治疗室大部分挂靠在临床部分，细胞治疗所用的试剂基本上是由细胞治疗室自己配制，各自为政，五花八门。但目前几乎没有一个正规的细胞治疗试剂公司，也几乎没有一个得到政府权威机构认可的细胞治疗试剂。免疫细胞治疗市场潜力巨大。据统计，癌症的生物治疗潜在市场不低于人民币3000亿元。目前，国内约有1300多家三甲医院、不少于1000家中小医院及为数不少的美容院在做细胞治疗项目，技术质量鱼龙混杂、极为不规范，但市场份额却很大。据非官方统计，中国细胞治疗市场中仅细胞治疗试剂市场不低于500亿元/年的规模，其中用于癌症的细胞治疗试剂占据了约300亿/年的市场份额。