免疫治疗肿瘤

免疫治疗肿瘤80k制药工程学院药物化学班132020128杨玄玉肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤，非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗药物获得美国FDA（FoodandDrugAdministration,FDA）批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生WilliamColey用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(SteveRosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没能被大规模应用。30年后，让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体；另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。一、单克隆抗体类免疫检查点抑制1.Anti-CTLA-4单抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白，表达于活化的CD4和CD8T细胞。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，具有高度同源性，二者与相同的配体B7-2（CD86）和B7-1（CD80）结合。与CD28功能相反，CTLA-4与其配体B7分子结合后后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，是免疫系统一个至关重要的“刹车”。CTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化，大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。1/2期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2，gp100疫苗或化疗均显示安全有效。Ipilimumab是全人源化单抗，已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。在肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也迅速开展。Tremelimumab也是一种人源化CTLA-4单抗，是一种IgG2抗体，目前在多种肿瘤中的临床试验正在进行中。2.Anti-PD-1/PD-L1单抗程序性死亡受体1（programmeddeath1,PD-1）为CD28超家族成员。PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1（programmeddeathligand1,PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，调节T细胞活化和增殖，起到类似于CTLA-4的负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。近年来，已有多种Anti-PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤，最近Nivolumab也已被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗。另外，MPDL3280A（anti-PD-L1单抗），Avelumab（anti-PD-L1单抗）等也已进入多个晚期临床研究中，覆盖非小细胞癌，黑色素瘤，膀胱癌等多个瘤种。3.其它类型单克隆抗体其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增值的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗也在研发中。免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞。CTLA-4单抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显着生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。针对PD-1和PD-L1的单抗有多家公司开发，竞争十分激烈。目前，在后期临床试验的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他针对OX40、4-1BB的多个单抗在早期开发中。与此同时，CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进行，并取得阶段性成果。过去3年，ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。二、CAR-T细胞疗法免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人，利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。但是，有些肿瘤，尤其是非实体瘤，免疫原性较弱，或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。于是，免疫学家就从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞，但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究，如独特的副作用，细胞因子释放综合症等。T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC（主要组织相容性复合体）-TCR（T细胞受体）的结合。另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信号传递，好比是汽车的“油门”或“刹车”。肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR)是运用病人自体T细胞的个性化治疗方法。其临床试验由几个美国研究机构主导。根据这些试验结果，CAR在其他治疗方法无效的淋巴癌患者身上有效率很高。对部分病人，血液肿瘤在几天内溶解消失。当然，CAR制备过程的复杂性对临床试验的规模是一个限制，所以现在病例数与免疫检验点抗体相比要少很多，且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤。嵌合抗原受体（CAR）是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。