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第18章抗精神失常药【目的要求】1．掌握抗精神病药作用机制，氯丙嗪的药理作用及作用机制、临床应用和不良反应；2．熟悉其他抗精神病药的作用特点与应用。概述精神失常是由多种原因引起的知、情、意、行等精神活动障碍的一类疾病。常见的有:精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症等。抗精神失常药：1.抗精神病药2.抗躁狂症药3.抗抑郁症药4.抗焦虑症药精神分裂症精神分裂症是一组病因未明的精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚，智能基本正常，但部分患者在疾病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，但有的患者经过治疗后可保持痊愈或基本痊愈状态。临床表现（1）感知觉障碍精神分裂症可出现多种感知觉障碍，最突出的感知觉障碍是幻觉，包括幻听、幻视、幻嗅、幻味及幻触等，而幻听最为常见。（2）思维障碍思维障碍是精神分裂症的核心症状，主要包括思维形式障碍和思维内容障碍。（3）情感障碍情感淡漠及情感反应不协调是精神分裂症患者最常见的情感症状。（4）意志和行为障碍多数患者的意志减退甚至缺乏，表现为活动减少、离群独处，行为被动，缺乏应有的积极性和主动性。（5）认知功能障碍在精神分裂症患者中认知缺陷的发生率高，约85%患者出现认知功能障碍。临床分型（1）偏执型最常见（2）青春型在青少年时期发病（3）紧张型以紧张综合征为主要表现（4）单纯型该型主要在青春期发病，主要表现为阴性症状。（5）未分化型该型具有上述某种类型的部分特点（6）残留型该型是精神分裂症急性期之后的阶段，主要表现为性格的改变或社会功能的衰退。第1节抗精神病药（antipsychoticdrugs）抗精神病药主用于治疗精神分裂症。精神分裂症（schizophrenia）是目前最常见的重型精神病，按症状分为两型：Ⅰ型:以幻觉、妄想、思维紊乱等阳性症状为主Ⅱ型:以情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏等阴性症状为主。一、精神分裂症的发病机制DA系统功能亢进假说5-HT和NE功能亢进假说DA与5-HT平衡失调假说GABA神经元退变假说兴奋性氨基酸系统功能低下假说二、支持DA假说的依据1.增强DA递质活性的药物可加重/诱发精分症，如：DA前体药左旋多巴、促进DA释放药苯丙胺、DA-R激动药阿扑吗啡；2.减少DA合成的药物可提高抗精神病药疗效。如：TH抑制剂α-甲基酪氨酸；3.多数抗精神病药阻断中枢D2；4.精神病人尸检表明壳核和付隔核DA-R数目↑。DA假说不能解释以下情况：1.典型的抗精神病药主要阻断D2，缓解阳性症状，而对阴性症状无效；2.非典型抗精神病药对D2亲和力较低，但对阴性症状疗效较好；3.精分症病人脑脊液(CSF)中DA及其代谢产物没有增加。因此推论DA假说不是精分症的唯一机制。理念：拮抗5HT2A，高于拮抗D2，改善阳性、阴性和认知，提高依从性第二代：奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮、帕潘利酮和氯氮平（主流药物）理念：拮抗多巴胺系统D2，改善阳性症状第一代：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、舒必利疗效：阳性症状不良反应：锥体外系反应，代谢失调、体重增加、催乳素分泌；缺陷：阴性症状、认知缺陷无效，依从性差1960s-1990s1990s-2002疗效：阳性症状。改善部分阴性、认知，维持治疗较好不良反应：锥体外系反应，高催乳素血症。代谢失调、体重增加是不耐受主要原因缺陷：阴性症状、认知缺陷、依从性改善仍不理想理念：拮抗5HT2A，部分激动“5-HT1A+D2”型“多巴胺稳定剂”，进一步改善阴性、认知和/或抑郁新二代或三代：阿立哌唑。Cariprazine、Brexpiprazole、RP-5063（在III或II期）2003-至今疗效：阳性症状。改善部分阴性症状和认知症状。不良反应：无代谢异常、体重增加，锥体外系反应和催乳素分泌作用轻缺陷：阴性症状、认知缺陷改善仍不理想。依从性需改理念目标：1）改善阴性症状；2）认知症状。集中在神经“神经递质和相关受体”：NMDA受体剂；甘氨酸转运体；mGluR2/3；a7nAch激动剂；PDE10A近5-20年忽视的“神经系统退行性变：未来可能的导向：1）神经保护作用；2）多能干细胞。改善依从性、降低复发和住院率，长效制剂演变：但解决不了阴性、认知，及锥体外系反应等一代：氟奋乃静、氟哌啶醇和氟哌噻吨癸酸酯二代：奥氮平、利培酮、9-OH利培酮、伊潘立酮三代：阿立哌唑仍需解决的未满足的临床需求：改善阴性症状和认知症状。精神分裂症药物开发思路三、抗精神病药作用机制1.阻断中脑-边缘和中脑-皮层通路DA-R(D2)，缓解阳性症状（典型抗精神病药）：(1)中脑-边缘系统通路:感知觉、思维、推理(2)中脑-皮质通路:情绪、情感、行为(3)结节-漏斗通路:内分泌、体温调节(4)黑质-纹状体通路:锥体外系功能2.阻断5-HT2受体及边缘和皮层D4，对阴性症状疗效好（如非典型药物氯氮平、利培酮）。四、药物分类（一）吩噻嗪类:氯丙嗪奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪硫利达嗪（二）硫杂蒽类:氯丙噻吨氟哌噻吨（三）丁酰苯类:氟哌啶醇氟哌利多（四）其它类:五氟利多舒必利氯氮平利培酮（一）吩噻嗪类(phenothiazines)氯丙嗪chlopromazine,冬眠灵wintermine【ACTION】1.对中枢神经系统的作用（1）镇静、安定（正常人）特点:1)对刺激有良好觉醒；2)大剂量不引起麻醉；3)有耐受性。机制:阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部α,抑制特异性感觉传入,使大脑皮层兴奋性1.对中枢神经系统的作用（2）抗精神病作用（精神病人）特点:1）不引起过分镇静即可控制症状2）只缓解阳性症状，对阴性症状和抑郁无效/加重3）连续应用无耐受性机制:阻断中脑—边缘系统通路和中脑—皮质通路的D2受体1.对中枢神经系统的作用（3）镇吐、制止呃逆作用：特点：强大，对多种原因引起的呕吐有效，但对前庭受刺激引起的呕吐无效。机制：小剂量阻断CTZ的D2受体;大剂量直接抑制呕吐中枢。抑制CTZ旁的呃逆调节中枢。1.对中枢神经系统的作用（4）抑制体温调节中枢:机制:阻断结节—漏斗通路D2，抑制下丘脑体温调节中枢特点:1）降低正常人及发热者体温2）使体温随环境温度变化而变化（5）加强其它中枢抑制药的作用:麻醉药，镇静催眠药，镇痛药，乙醇2.对植物神经系统的作用（1）降压机制：1)阻断α2)直接舒张血管3)抑制血管运动中枢特点:耐受性，故不用于高血压。（2）阻断M-R：弱，无治疗意义。3.对内分泌系统的作用阻断结节-漏斗通路D2,下丘脑释放多种激素↓（催乳素抑制因子、促性腺激素、生长激素、皮质激素）【ClinicalUses】１.精神分裂症、伴兴奋躁动的其他精神病:疗效特点:1)对急性Ⅰ型疗效好，对Ⅱ型无效或加重2)不能根治，须长期用药甚至终生用药。3)连续应用无耐受性。２.神经官能症:缓解焦虑、紧张不安、失眠【ClinicalUses】3.呕吐、顽固性呃逆：对多种药物、疾病、放射病所致呕吐疗效显著，但对晕动症呕吐无效。4.低温麻醉(+物理降温):用于心脑血管手术，以减少心、脑等重要脏器的耗氧量。5.人工冬眠（+异丙嗪+哌替啶→冬眠合剂)：用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热、甲危、妊高症等辅助治疗。人工冬眠机制：人工冬眠↓体温↓、基础代谢↓、组织耗氧量↓↓机体耐缺氧能力↑、对伤害性刺激反应↓【AdverseReaction】１.一般反应:(1)副作用（CNS，植物神经系统）(2)血栓性静脉炎２.锥体外系反应:(1)帕金森综合征(2)急性肌张力障碍(3)静坐不能(4)迟发性运动障碍(吸吮、舔舌、咀嚼）机制:阻断黑质-纹状体通路D2防治:中枢抗胆碱药机制:不明。可能DA-R上调/DA释放↑特点:难治，抗ACh药加重之，抗DA药(氯氮平)有效【AdverseReaction】3.精神异常:意识障碍、萎靡、抑郁,躁动、幻觉、妄想等。4.过敏反应:皮疹、接触性及日光性皮炎;肝损害、阻塞性黄疸;溶血、粒细胞↓、再障。5.内分泌系统反应：乳腺增大、泌乳/乳漏、闭经，儿童生长受抑制。【AdverseReaction】6.神经阻滞药恶性综合症：因过量或多药合用致体温调节和锥体外系功能紊乱，表现持续高热、肌僵直、意识障碍、自主NS功能紊乱，死亡率较高。处理:停药，试用DA激动剂(如溴隐亭)或肌松药(如丹曲林)、补液、降温等支持治疗。【AdverseReaction】7.诱发惊厥与癫痫：必要时加用抗惊厥抗癫痫药。8.急性中毒：剂量大于１～２g出现昏睡、BP骤降甚至休克、心动过速、心律失常(心电图P-R和Q-T延长、T波低平/倒置)。解救:洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、重者可血透。此时BP↓可否用AD解救?为什么?【Contraindication】禁用：昏迷、癫痫及惊厥病史、严重肝功损害,青光眼,乳腺增生症,乳腺癌。慎用：伴有心血管病的老年患者、与其它中枢抑制药合用。其它吩噻嗪类奋乃静氟奋乃静抗精神病强，镇静及降压弱，三氟拉嗪锥体外系反应显著。硫利达嗪：抗精神病弱，镇静及降压强,锥体外系反应轻。（二）硫杂蒽类(thioxanthenes)氯丙硫蒽(chlorprothixene)又名氯丙噻吨、泰尔登1.抗幻觉妄想氯丙嗪,镇静强,阻断、M弱2.有抗抑郁、抗焦虑作用(结构似三环类)。3.用于伴焦虑或抑郁的分裂、焦虑症、更年期抑郁。4.锥体外系反应轻。（三）丁酰苯类(butyrophenones)氟哌啶醇(haloperidol,氟哌醇）1.抗精神病及镇吐强；镇静、降温、降压弱。2.用于分裂症、躁狂症(对兴奋躁动幻觉妄想疗效好)、止吐、持续性呃逆。3.锥体外反应重,急性肌张力障碍和静坐不能多。氟哌利多:作用快、强、短，常与芬太尼合用于神经安定镇痛术（四）其他类五氟利多：长效，1次/周，疗效同氟哌醇,用于慢性分裂的维持巩固治疗。舒必利：无明显镇静，不影响植物NS，锥体外反应轻，有抗抑郁作用。氯氮平：BZ类。阻断5-HT受体和D4,用于急、慢性分裂/其他药物无效者,无锥体外反应,主要不良反应为粒细胞↓。利培酮：阻断D2及5-HT受体，对阳性及阴性症状均有效,锥体外反应轻。利培酮为苯丙异噁唑衍生物，是新一代的抗精神病药。与5-HT2受体和多巴胺D2受体有很高的亲和力。也能与α1受体结合，与H1受体和α2受体亲和力较低，不与胆碱能受体结合。是强有力的D2受体拮抗药，可以改善精神分裂症的阳性症状；但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的可能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状。注射用利培酮微球(恒德)奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持治疗亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。不良反映是嗜睡和体重增加，34%服用奥氮平的患者血浆催乳素浓度有一过性的轻度升高。阿立哌唑用于治疗各类型的精神分裂症。本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。本品口服后血药浓度达峰时间为3〜5小时,半衰期为48〜68小时。去氢阿立哌唑为主要活性代谢物。棕榈酸帕利哌酮第2代抗精神病药帕利哌酮的长效注射制剂，已被我国、美国和欧盟等批准为精神分裂症的治疗用药。适用于精神分裂症的全程治疗，既适用于维持用药以预防复发，也适用于急性期治疗以控制精神症状。该药疗效确实，使用简便，患者及其照料者的接受度高，能有效地改善治疗的依从性确保