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第八章胆碱受体阻断药(I)-M受体阻断药CholinoceptorBlockingDrugs【目的要求】1．掌握阿托品的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应及禁忌证；掌握山莨菪碱和东莨菪碱的作用特点及应用。掌握骨骼肌松弛药的分类，各类的作用机制、作用特点、应用和不良反应；2．熟悉颠茄生物碱的合成、半合成代用品的作用特点和用途；3．了解神经节阻断药的作用特点和用途。M胆碱受体阻断剂1.阿托品和阿托品类生物碱：阿托品（atropine）东莨菪碱（scopolamine）山莨菪碱（anisodamine，654-2）2.阿托品的合成代用品:(1)合成扩瞳药(2)合成解痉药(3)选择性M受体亚型阻断药第1节阿托品和阿托品类生物碱一、来源：植物图片植物名称主要生物碱颠茄(Atropabelladonna)莨菪碱曼陀罗(Daturastramonium)莨菪碱洋金花(Daturasp.)东莨菪碱莨菪(Hyoscyamusniger)莨菪碱唐古特莨菪(Scopoliatangutica)山莨菪碱野颠茄(Atropabelladonna)曼陀罗(Daturastramonium)曼陀罗(Daturastramonium)莨菪(Hyoscyamusniger)洋金花(Daturasp.)二、化学天然生物碱为左旋莨菪碱（不稳定）提取过程中得到消旋莨菪碱—阿托品基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯CHOCH2COON—CH3N—CH3COCHOCOHOCH2CHOCOHOCH2CHOCOHOCH2C托品酸碱基阿托品(atropine)【作用机制】竞争性阻断M-R，大剂量阻断N1-R【作用特点】各器官对阿托品的敏感性依次为：腺体→眼→胃肠和膀胱平滑肌→心脏和血管→CNS。【药理作用】1.抑制腺体分泌：唾液腺(M3)、汗腺最敏感、泪腺、呼吸道腺体次之、大剂量胃液分泌↓，但对胃酸影响小，原因：①HCO3-分泌也↓；②H+分泌还受组胺、胃泌素等调节。【药理作用】2.对眼：扩瞳、眼内压↑、调节麻痹3.松弛内脏平滑肌,尤其是痉挛的SM①解除胃肠平滑肌痉挛最好，对胃肠括约肌作用取决于功能状态，常较弱且不恒定。②降低尿道、膀胱逼尿肌张力（次之）；③对胆管、输尿管和支气管作用较弱；④对子宫平滑肌作用微弱。M受体阻断药与激动药对眼的作用调节痉挛调节麻痹【药理作用】4.心脏(1)心率：治疗量:部分人短暂轻度减慢(4-8次/分)，不伴BP、CO变化(阻断突触前膜M1→ACh释放↑)较大剂量：加快（阻断窦房结M2-R），程度取决于迷走张力(青壮年明显)(2)加快房室传导、缩短ERP（阻断M2-R，拮抗迷走神经作用）【药理作用】5.血管和血压（1）治疗量：无明显变化(许多血管床缺胆碱能神经)（2）大剂量：舒张血管,解除血管痉挛,改善微循环机制：未明，与抗胆碱无关。可能：①抑制汗腺→体温↑→散热②直接扩张血管③大剂量阻断α受体【药理作用】6.中枢神经系统0.5-2mg轻度兴奋延脑和大脑，4mg明显兴奋中枢，10mg以上，中枢症状明显。持续大剂量：中枢兴奋转为抑制（昏迷、循环呼吸衰竭）【临床应用】1.解除平滑肌痉挛，治疗各种内脏绞痛:①对胃肠痉挛和膀胱刺激症疗效好；②对胆绞痛、肾绞痛较差,须合用阿片类镇痛药。2.抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严重盗汗及流涎症。目的：①减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞气道和吸入性肺炎的发生。②防止喉和气管痉挛，抑制心血管反射和抑制胃肠道。如氟烷麻醉引起心动过缓。【临床应用】3.眼科用药：①治疗虹膜睫状体炎：与缩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。②验光配镜(儿童):调解麻痹作用强、久(2-3d)③检查眼底：少用。【临床应用】4.解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心律失常，如窦缓、窦房或房室传导阻滞。5.抗休克（感染性休克）：大剂量，对伴有高热、HR过快不宜应用。6.解救有机磷中毒注意：及早、反复、足量→阿托品化，中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药(剂量调整)【AdverseReaction】1.副作用：口干,视力模糊,皮干，潮红,心悸,体温↑,排尿困难,便秘2.中毒反应表现：M-R明显阻断及中枢症状解救：①洗胃、导泻②对症治疗：物理降温、地西泮③毒扁豆碱（抗胆碱酯酶药）【CONTRAINDICATION】青光眼，前列腺肥大，幽门梗阻三、选择性M受体阻断药（一）M1受体阻断药：哌仑西平（pirenzepine)、替仑西平(telenzepine)结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似作用：阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白分泌应用:（1）消化性溃疡（2）支气管阻塞性疾病(拮抗迷走神经功能)优点：口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。第九章胆碱受体阻断药(II)—N胆碱受体阻断药N-cholinoceptorBlockingDrugs第1节N1受体阻断药(神经节阻断药)美卡拉明(mecamlamine)，樟磺咪芬(trimetaphancamsilate,阿方那特）1.选择性阻断N1,竞争性对抗ACh的N1作用，表现全部交感、副交感神经被阻断的效应。2.作用广泛，副作用多，易致严重体位性低BP。3.用于①麻醉时控制性降压，减少手术出血。②主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋。第2节骨胳肌松弛药(skeletalmuscularrelaxants)简称肌松药，是一类能选择性作用于神经-肌肉接头，与N2受体结合，暂时阻断神经肌肉之间兴奋传递，从而使肌肉松弛的药物。临床用作全麻辅助用药，以满足某些手术的肌松要求，减少深麻醉带来的弊端。一、去极化肌松药(depolarizingmuscularrelaxants)琥珀胆碱（succinycholine）又称司可林（scoline）【药理作用】松弛骨骼肌：iv后1分钟起效，2分钟达作用达高峰，5分钟作用消失。为延长作用时间，可采用静脉滴注法。松弛顺序：颈部→肩胛→腹部→四肢→头面→呼吸肌。以颈部和四肢肌肉松弛最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显。【作用机制】与N2受体结合，但使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化(因被胆碱酯酶水解较慢）—Ⅰ相阻滞，使N2受体不能对ACh起反应，导致肌肉松弛—Ⅱ相阻滞（脱敏感阻滞）。【作用特点】1、初始短暂肌束颤动（1min），然后肌肉松弛（肌肉麻痹/瘫痪）：2、作用短暂，5min作用消失（迅速被假性胆碱酯酶水解）；3、连用可产生快速耐受性；4、治疗剂量无神经节阻断作用；5、抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能加强之，中毒时不宜用新斯的明解救。肌束颤动机制：①琥珀胆碱激活N2受体→离子通道打开→终板膜去极化。②琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。琥珀胆碱中毒不宜用新斯的明解救：琥珀胆碱由假性AChE水解，假性AChE分布广，但在神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min）；而ACh被真性AChE水解（0.1-0.2ms），新斯的明也抑制假性AChE，使琥珀胆碱水解减慢，加重中毒。【体内过程】1.静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内或舌下给药）。2.琥珀胆碱——————→琥珀单胆碱→胆碱+琥珀酸，2%原型肾排泄。假性AChE【不良反应及注意】1.窒息：过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于遗传性假性AChE缺乏的病人。2.肌束颤动、肌肉疼痛：用药后可有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续3~5天。3.血K+↑：持久除极化，K+释放入血。4.眼内压、颅内压、胃内压升高↑；5.其他：组胺释放，腺体分泌↑，特异质反应恶性高热。【禁忌证】高血K+、烧伤、广泛软组织损伤,青光眼,有机磷中毒,肝肾功↓,重症肌无力,清醒者(窒息感【药物相互作用】1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合。2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假性AChE活性，增强琥珀胆碱作用。3.氨基糖苷类抗生素、多粘菌素也有阻断神经肌肉接头作用，不宜合用。二、非除极化型肌松药nondepolarizingmuscularrelaxants竞争型肌松药（competitivemuscularrelaxants）【分类与药物】1.根据结构分类：苄基异喹啉类：筒箭毒碱、多库溴铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵甾类：维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵2.根据肌松时效分类：短效：米库氯铵中效：维、罗、阿曲库铵、顺式阿曲库铵长效：泮、哌、多【作用机制】与神经肌肉接头的N2-R的结合，竞争性对抗ACh的N2作用，使骨胳肌松弛。【作用特点】1.肌松之前无肌束震颤；2.肌松作用能被抗胆碱酯酶药所拮抗。筒箭毒碱（d-tubocuratine)【来源与性质】箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹。用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。属于季铵类化合物，右旋体具有活性，口服不吸收，主要静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常。【药理作用】1.松弛骨骼肌肌松顺序：眼部→四肢、颈、躯干→肋间肌→隔肌恢复时顺序相反，即膈肌首先恢复。2.阻断神经节、↑组胺释放→BP↓、支气管痉挛。故现已少用。思考题1.胆碱能受体阻断剂的分类、代表药。2.阿托品的作用、应用、禁忌症。3.东莨菪碱、山莨菪碱的特点、应用。4.常用阿托品代用品及其主要作用与应用。5.比较琥珀胆碱与筒箭毒碱作用特点。6.琥珀胆碱的不良反应及禁忌症。