人卫版药理学第8版22抗心律失常药.

第22章抗心律失常药Chapter22AntiarrhythmicDrugs1．掌握抗心律失常药物的基本作用机制和分类；掌握常用抗心律失常药物的药理作用；临床应用及主要不良反应；2．熟悉心律失常发生机制；熟悉其他药物的作用特点和应用；3．了解心脏的电生理学基础。【目的要求】希氏束【治疗方法】药物治疗，物理治疗、手术治疗，介入治疗等。【治疗效果】药物治疗只能改善，亦可引起心律失常；现代射频消融技术对某些类型心律失常可达到根治效果。心律失常－心动节律或速率异常心脏射频消融术（catheterradiofrequencyablation）是将电极导管经静脉或动脉血管送入心腔特定部位，释放射频电流导致局部心内膜及心内膜下心肌凝固性坏死，达到阻断快速心律失常异常传导束和起源点的介入性技术。缓慢型：窦缓,传导阻滞早搏:房性,室性,房室交界性快速型心动过速:窦性,室上性,室性扑动,颤动:心房,心室【心律失常常见类型】阿托品异丙肾上腺素本章药物100次/min60次/min心电图各波的意义正常ECG与心律失常ECG异常心电图室性期前收缩室性期前收缩是由希氏束分支以下异位起搏点提前产生的心室激动，中、老年人多见室性心动过速（VT）是指发生在希氏束分叉以下的束支、心肌传导纤维、心室肌的快速性心律失常.Wellens将其定义为：频率超过100次/min，连续3个或3个以上的自发性室性电除极活动，包括单形非持续性和持续性室性心动过速以及多形室性心动过速.室性心动过速心房颤动(atrialfibrillation，Af)简称房颤，是最常见的心律失常之一，是由心房主导折返环引起许多小折返环导致的房律紊乱。它几乎见于所有的器质性心脏病，在非器质性心脏病也可发生。引起严重的并发症，如心力衰竭和动脉栓塞，严重威胁人类健康。房颤时心房激动的频率达300～600次/分，心跳频率往往快而且不规则，有时候可达100～160次/分，不仅比正常人心跳快得多，而且绝对不整齐，心房失去有效的收缩功能。房颤尖端扭转是多形性室速的一个特殊类型，因发作时QRS波的振幅与波峰呈周期性改变，宛如围绕等电位线连续扭转得名。发作时呈室性心动过速特征，QRS波的尖端围绕基线扭转，典型者多伴有QT间期延长。其发生机理与折返有关，因心肌细胞传导缓慢、心室复极不一致引起。常反复发作，易致昏厥，可发展为室颤致死。常见病因为各种原因所致的QT间期延长综合征、严重的心肌缺血或其他心肌病变、使用延长心肌复极药物尖端扭转型室性心动过速心室扑动与心室颤动是严重的异位心律，心室丧失有效的整体收缩能力，而是被各部心肌快而不协调的颤动所代替。两者的血流动力学的影响均相当于心室停搏。心室扑动常为心室颤动的前奏，也常是临终前的一种致命性心律失常。心室扑动的心电图特征快速而规则的室性异位心律，但不能辨认QRS波及ST段和T波。频率为150～250次/分钟。心室颤动心电图特征QRS波群与T波完全消失，代之以形态大小不等、频率不规则的颤动波频率150～500次/分钟。心室扑动与颤动心肌细胞膜电位及离子转运心肌细胞按AP特征分类心肌电生理特性第1节心脏的电生理学基础1.工作肌细胞0相Na+快速内流1相K+短暂外流2相K+外流,Ca2+、Na+内流3相K+快速外流4相静息期一、心肌细胞膜电位及离子转运APD0-3相同工作肌细胞,4相Na+内流自动除极化→自律性3.窦房结、房室结:0相:Ca2+内流3相:K+外流4相:Ca2+缓慢内流→自律性2.普肯野细胞：K+,Cl-ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+intsideMembrance-85mV01234快反应细胞:慢反应细胞:二、心肌细胞按AP特征分类工作肌细胞普肯野细胞窦房结房室结快反应电活动:膜电位大,0相Na+内流,AP幅度大,除极快,传导快。慢反应电活动:膜电位小,0相Ca2+内流,AP幅度小,除极慢,传导慢。1.自律性2.传导性三、心肌细胞电生理特性4相自动除极化(Na+或Ca2+内流)0相速率,幅度膜反应性膜反应性↑→0相快、大→传导↑(80mv)膜反应性↓→0相慢、小→传导↓(60mv)ERP是指从0相除极开始到复极达-60mv的一段时间，给予任何强度的刺激均不能产生AP。它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间长短一般与APD的变化相应，但程度可有所不同。3.兴奋性与ERP冲动形成异常冲动传导异常二者兼有二心律失常发生机制心律失常一、冲动形成异常自律性↑后除极(1)4相自动除极速率↑:如交感兴奋(2)最大舒张电位变小（上移）(3)阈电位变大（下移）某些病理情况如心肌缺血缺O2、低血钾、强心苷中毒:心肌膜电位↓,当绝对值≤60mv时,Na+快通道失活→快反应电位变为慢反应电位→异常自律性。1.自律性↑机制:在一个AP中继0相除极之后所发生的除极称后除极.所致异常冲动称触发活动。早后除极:发生于2相或3相，Ca2+内流↑所致,多见于APD过度延长，如胞外低K+。常见：尖端扭转型室性心动过速晚后除极:发生于4相，胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所致；多见于强心苷中毒、心肌缺血、胞外高钙。高Ca2+。2.后除极与触发活动1.单纯性传导障碍：传导↓传导阻滞单向阻滞2.折返：冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象。二、冲动传导异常(1)存在解剖性或功能性环形通路:如预激综合征的房室通路(2)传导↓,单向传导阻滞(3)邻近心肌细胞ERP不一致折返形成机制：连续折返→室上速、室速。多个微折返同时发生→扑动、颤动。单次折返→早搏。四、离子靶点假说:心肌C膜上某种离子通道的功能异常/表达异常→通道间平衡打破→心律失常。多种通道电流与心律失常有密切关系,是抗心律失常药作用的最佳靶点。三、基因缺陷:如Q-T延长综合征，是由基因缺陷引起的心肌复极异常。hERG是指基因KCNH2。该基因编码的蛋白质被称为Kv11.1，是钾离子通道)的α亚基。该基因编码的钾离子通道最为著名的是其对心脏的电位活性，可协调心跳（即，hERG通道介导在心脏动作电位中延迟整流钾电流--IKr的复极化）。当这个通道介导电流通过细胞膜的能力受到抑制或妥协让步时，不论是由于药物的作用还是某些家族的基因突变引发，都会导致潜在的致命疾病——QT间期延长综合症。若干临床上成功的上市药物有抑制hERG的趋势，导致其在使用过程中也伴随着猝死的药物不良反应风险。在药物研发过程中要尽量避免药物对抗靶标的hERG抑制。hERG筛选一、降低自律性二、减少后除极和触发活动三、消除折返第2节抗心律失常药的基本作用1.↓4相斜率:如β受体阻断药。2.提高阈电位:如钠通道/钙通道阻滞药。3.增大最大舒张电位:如腺苷(促K+外流)4.延长动作电位时程:如钾通道阻滞药。一、↓自律性：↓早后除极:如缩短APD药(腺苷)加速复极可↓早后除极。↓迟后除极:如钙通道阻滞药↓胞内Ca2+即发挥作用。二、↓后除极和触发活动1.改变膜反应性(改变传导性)↑膜反应性→传导↑→消除单向阻滞→消除折返↓膜反应性→传导↓→单向阻滞变为双向阻滞→消除折返2.延长ERP绝对延长ERP:↑ERP↑APD,ERP/APD比值↑相对延长ERP:↓ERP↓APD,ERP/APD比值↑提高邻近心肌细胞ERP的均一性。三、消除折返Ⅰ类钠通道阻滞药Ⅱ类-受体阻断药:普萘洛尔Ⅲ类延长APD药:胺碘酮Ⅳ类钙拮抗药:维拉帕米其他类腺苷抗心律失常药物分类Ⅰa类适度阻钠:奎尼丁Ⅰb类轻度阻钠:利多卡因Ⅰc类明显阻钠:普罗帕酮1993~2004年间，研究人员进行138项相关的药物临床试验，纳入患者98000例。Ⅰ类抗心律失常药物综合59项Ⅰ类抗心律失常药物相关试验，发现药物治疗组死亡率（5.6%）显著性的高于对照组（5.0%）。16项试验涉及Ⅰa类药物，结果显示，治疗组（13292例）与对照组（13290例）相比，前者死亡率有增高趋势（7.7%对6.6%）。涉及Ⅰb类药物的研究有25项，治疗组（7068例）与对照组（6945例）的死亡率无统计学差异（P0.05）。Ⅰc类抗心律失常药物相关研究中，CAST试验显示，氟卡胺/因卡胺组心律失常死亡率比对照组显著性增高（4.5%对1.2%P0.05），总死亡率也显著性增高（7.7%比3.0%P0.05。抗心律失常药荟萃分析Ⅱ类抗心律失常药物55项相关临床试验的数据表明，β受体阻滞剂治疗组（26973例）与对照组（26295例）相比，前者死亡率显著性的低于后者（5.4%对6.6%P0.05）。Ⅲ类抗心律失常药物13项相关临床试验（6553例）中，随机应用胺碘酮的心肌梗死或充血性心力衰竭患者总病死率比对照组降低了13%，心律失常死亡或猝死发生率降低了29%。Ⅳ类抗心律失常药物汇总24项相关临床试验（20342例）发现，使用维拉帕米治疗组死亡率为10.1%，对照组死亡率为10.6%。抗心律失常药荟萃分析Na+内流↓→第3节常用抗心律失常药Ⅰa类:适度阻滞钠通道↓自律性:4相↓传导:0相↑APD,↑ERP1↓自律性:快反应细胞2↓传导3↑APD,↑ERP4负性肌力(较高浓度)5抗胆碱及阻断外周血管。奎尼丁(quinidine)【ACTION】低浓度阻滞INa,IKr;较高浓度阻滞IKs,IK1,Ito,ICa(L)1.转复和预防房颤房扑、室上速、室速2.房颤、房扑转复律后防止复发3.治疗频发性室上性和室性早搏注意:抗胆碱作用可↑窦性心率,↑房室传导,故治疗房扑时可↑心室率.应先给钙拮抗药、-受体阻断药/地高辛↓房室传导,↓心室率。【USES】广谱,主要用于:1.胃肠反应2.金鸡纳反应3.过敏反应4.心血管反应:QRS波增宽,Q-T延长心律失常(高浓度)：各种传导阻滞；室早、室速奎尼丁晕厥(尖端扭转性室速):【AdverseReaction】与剂量无关,用药数天内，Q-T延长，尖端扭转型室速，室颤。立即处理:1)静滴Iso或注射阿托品,使心率↑;2)静滴钾、镁盐，使复极趋一致;3)重者电复律。病窦,各种传导阻滞,Q-T间期延长,血小板↓,严重肝功能↓,强心苷中毒(奎尼丁可↑地高辛血浓度)。【Contraindication】1.与奎尼丁相似，抗心律失常、抗胆碱弱，无α阻断。2.主要用于室性心律失常，常静脉注射抢救危重病例。3.久用引起红斑狼疮(SLE)综合征。普鲁卡因胺(procainamide)1.↓自律性:↓4相Na+内流;↑3相K+外流→最大舒张电位变大2.改变传导:治疗量对正常心肌无影响对低血K+:↑K+外流→膜反应性↑→传导↑对缺血心肌、高血K+:↓0相Na+内流→传导↓3.相对↑ERP：↑3相K+外流↓2相Na+内流→↓APD↓ERP→ERP/APD比值↑Ⅰb类:利多卡因(lidocaine)【ACTION】主要作用于普氏纤维、缺血心肌对急性心梗所致的室性心律失常疗效显著(首选)对强心苷中毒所致的疗效较好。【AdverseReaction】多为中毒反应:中枢先兴奋后抑制；心血管抑制。眼球震颤为中毒先兆。【USES】主用于室性心律失常:1.作用与利多卡因相似；2.对强心苷中毒所致的快速型心律失常疗效最好(首选,,竞争Na+-K+-ATP酶)苯妥英钠(phenytoinsodium)PO有效,作用持久(6-8h),用于各种室性心律失常,对急性心梗或强心苷中毒引起的疗效好，对利多卡因无效者仍有效。妥卡尼(tocainide,妥卡胺)用于各种室性心律失常,尤其室早。美西律(mexiletine)1.↓自律性,↓传导,↑APD,↑ERP；2.广谱,用于室上性和室性心律失常(氟卡尼主用于室性心律失常)。3.有一定的局麻作用、负性肌力作用，普罗帕酮还有一定阻断作用。4.主要不良反应:中枢反应(头昏,视力模糊);普罗帕酮可致心血管抑制,粒细胞↓,SLE综合征Ⅰc类:普罗帕酮(propafenone,心律平)氟卡尼(flecainide,氟卡胺)