人名反应综述

不对称Henry反应综述化学化工学院2013级1班：吕凤文摘要：Henry反应，又称为nitroaldol反应，是一个经典的人名反应；是有机合成中一类重要的碳碳键构建反应；是亲核试剂硝基烷烃对亲电试剂羰基化合物加成的反应。不对称Henry反应是合成光学活性硝摹化合物的有效手段，目前报道的催化不对称Henry反应的有机催化剂主要有手性胍、手(硫)脲衍生物、金鸡纳碱衍生物等，取得了良好的催化活性和对映选择性．Henry反应的产物β-硝基醇可以经过进一步转化而生成合成上具有重要意义的很多中间体。本文主要研究有机催化不对称Henry反应中的有机催化剂。关键词：不对称Henry反应有机催化综述1.不对称合成1.1手性手性是自然界中的一种基本现象。手性分子是缺少对称内部平面的一类分子，因而具有不能重合的镜像。手性最常见的是分子中含有不对称碳原子。1光学活性一词源于偏振光与手性材料间的相互作用。Jean-BaptisteBio最早在1985年发现，（-）构型的光学异构体溶液能够使偏振光平面逆时针旋转某一角度，而（+）构型的则会产生反方向的旋转。1848年，Pasteur演绎出这种现象的分子基础。他观察到酒石酸有两种互为镜像的晶体并将其拆开，随后他又发现，这些互为镜像形态的晶体的溶液能旋转偏振光的平面：其中一种能够使偏振光向右旋转，另一种溶液能够使偏振光向左旋转。他指出，偏振光的旋转是由非对称性引起的，两种酒石酸必定具有实物与镜像的关系，他指出该化合物的分子和其晶体一样，也应该是互为镜像关系。1873年LordKelven提出了手性（chirality）这个术语。在自然界，许多具有生理活性的物质是含有不对称碳原子的手性分子。在天然产物中手性分子往往以一种对映体的形式存在，这种现象称为手性优择。手性优择是一种自然界的属性，然而产生这一属性的起源、机理和过程至今仍是一个未解之谜。手性优择使得作为生命活动的重要基础物质如核酸、蛋白质、酶和多糖等具有不对称的性质。手性化合物举例（图1）：ONHOH(1)HOHOHRHN2(2)NOONH(3)ONHCl(4)HN2OHON2HO(5)NHOHNHOH(6)1.2不对称合成不对称合成（AsymmetricSynthesis或ChiralSynthesis）是指在有机合成中，引入一个或更多新需要的手性元素。不对称合成主要有三类：手性池合成（ChiralPoolSynthesis），很多天然产物的立体控制的全合成，往往选择一个手性物为起始原料；手性辅剂（chiralAuxiliaries），使用手性辅剂，与起始原料形成加合物通过物理上的位阻效应而实现手性控制，手性辅剂类似于保护基团，需要增加加成和离去步骤从而降低了产率，也降低了原子利用率；不对称催化（AsymmetricCatalysis），最早的不对称催化是1904年WillyMarckwald报道的二甲马钱子碱盐催化的2-乙基-2-甲基-来酸的对称脱羧反应，由少量的手性的光学纯的催化剂促进的反应，能够产生大量的光学纯或者富集的产物。1.3不对称Henry反应Henry反应（HenryReaction）也叫做硝基-羟醛缩合反（nitro-aldolreaction），是有机化学里很重要的经典的C-C键形成的反应。Henry反应是由LouisHenry在1895年发现的，是指在碱性条件下，硝基烷烃对醛或酮的加成生成β-硝基醇的反应。因为产物在合成上非常有用，它们可以非常简单的转化为其他有用的合成中间体。（如图2）：O2NR1R3R4R2=H-H2OO2NR1R2R3R4OHR4=H[OX]NO2R1R2R3OR1R3R4HOOR2=HnefNH2R3R4OHR1R2O2NR1HR2+R4R3Oβ-硝基醇作为其他有机合成中间体得有效来源1．4有机小分子催化的不对称Henry反应近十年来，以不含金属的手性有机小分子催化的不对称合成反应得到了突飞猛进的发展，有机催化的不对称合成反应已成为国内外研究最为活跃的领域之一，与20世纪下半叶得到巨大发展的过渡金属催化剂相比，有“模拟酶”之称的有机催化剂具有独特的优点：可避免有毒金属对合成产品的污染；它们通常价廉、易得且无毒，并且催化剂容易被负载从而易于被回收和再次利用；对水和氧气相对稳定，所以有机催化的反应通常不需要惰性气体保护、绝对无水等反应条件；部分有机催化剂可以催化多种不同类型的反应，适用范围广。2.不对称Henry反应的有机催化剂2.1具有胍结构的有机催化剂1994年Najera等人首次报道了使用具有光学活性的胍类有机催化剂催化不对称Henry反应的新催化体系及其在(|R)．印枳碱不对称合成中的应用不对称Henry反应（图3）。尽管对于硝基甲烷与芳香族醛或脂肪族醛的产物PP％不高于54％，但是这给不对称Henry反应带来一种新的理念。大约十年后，Allingham等人报道合成了一些C2对称的手性胍用于不对称Henry反应，但是效果仍然不理想(20％Pe)。NNHPhNPhNNHNEt2R1RNHRNRPhNHNHRNRR2图3Najera首次合成的胍类有机催化剂随后Nagasawa等人又报道了一些线性结构的胍．硫脲双功能催化剂。结构为用胍和硫脲基团同时连接到手性分子上(如苯基丙氨酸)用于催化不对称Henry反应。在适当的条件用10m01％的十八烷基取代的催化剂22在KI作为辅剂条件下，在甲苯和氢氧化钟水溶液的两相环境中促使硝基甲烷和支链的脂肪醛反应得到的产物收率和PP％值分别为70％～91％和82～92％。然而对于不带支链的脂肪醛得到的PP％值相对较低(55％)。为了说明新形成的(R)．构型的手性中心，研究者认为反应是通过反式构型过渡态23而不是顺式过渡态24进行。(图4)HNHNNHNHHNHNCF3CF3F3CCF3SSBnBnNR2ClRCHORNO2OH(R)CH3NO2,KOH(5-10mol%)KI-H2O(50%mol)NNPhNHC18H37NHHONOHOHNSAr图4Nagasawa合成的线·性结构的胍．硫脲双功能催化剂及应用进一步对这种催化剂的应用研究发现，在相似条件下这种催化剂对仅a-氨基或羟基醛与硝基甲烷反应时具有更好的催化效果，得到的主产物为反式β-硝基醇随后该工作小组发现了由硝基甲烷和一系列醛在(S,S-22)作用下发生Henry反应，得到的主产物是S-构型β-硝基醇PP％值范围为84～99％f33】。产物的立体化学结构与推测的过渡态一致。HNHNNHNHHNHNCF3CF3F3CCF3SSBnBnNR2ClPhCHONRR'PhNO2NRR'XYCH3NO2(10cqiv)KOHKI(50%mol)toluene-H2OX=H,Y=OHX=OH,Y=HNNPhNHC18H37NHHONOHOHNSArH2CHNBn2HBnH图5(S，S-22)催化硝基甲烷与一系列醛的Henry反应2.2金鸡纳生物碱衍生物有机催化剂一般而言，金鸡纳生物碱作为一种手性Bronsted碱是用来提供一种有效的不对称环境(图6)。NOCH3NHOHR2R1HR3NOCH3NHOHHR2R3R1图6金鸡纳生物碱和含有酸性质子的化合物的反应2005年，Hiemstra等人用基于金鸡纳衍生物的双功能催化剂26，27，28催化芳香醛与硝基甲烷的Henry反应(图7)。尽管该催化体系的适用范围和对映选择性都很一般，但是作者有一个重要的发现，即催化剂中C6’上的氢原子作为氢键供体是不对称诱导的必须结构。因为在溶液中奎宁环上的氮原子与苯酚基团很接近，从而对亲核基团和和亲电试剂起到双重活化来提高产物对映立体选择性。NNHHOORNNOBnOHNNOROCHOGWECH3NO2GWENO2OH84-92%yield;24-35%ee图7双功能催化剂29，30，3l用于芳香醛与硝基甲烷的Henry反应为了尝试提高催化效率，Hiemstra等人用一种更好的氢供体来代替苯酚基团进行结构修饰后得到了立体选择性更好的催化剂29。这种催化剂更稳定，在温和的条件下催化硝基甲烷与芳香族醛得到硝基醇的收率和对映选择性都很高【361。(图硕：lj学位论文1．17)另一方面，29的另一对映异构体催化反应得到相反构型的产物且eP值相当。尽管该反应过渡态30未经明确证实，但可以肯定的是硫脲通过二氢键来活化醛，而奎宁环中的N原子活化硝基甲烷。NNOBnNHNHF3CCF3SNNHOBnNNF3CCF3SHOHHRCHOCH3NO2RNO2OH10mol%ofcatalystTHF,-20图8双功能催化剂29用于不对称Henry反应另外，Deng等人合成了金鸡纳生物碱衍生物类催化剂31a—d，在这类催化剂中通过奎宁环中的N原子或者通过6，．OH与活化一系列的亲核或亲电试剂‘371。这些催化剂用于催化硝基甲烷和32的化学选择性加成效果很好，得到的产物硝基醇的PP值很高。(图1．18)。其中催化剂QD．31d和Q-31d尤其引起关注，因为它们在催化剂用量较低(5moI％)条件下就可以催化一系列芳香或脂肪u一酮酸酯与硝基甲烷发生Henry反应。OEtOOCH3NO2CH2Cl2OEtOOEtON2OOHO2NOHNO2NNROHNNROH图9金鸡纳生物碱衍生物类催化剂3la-d及不对称Henry反应2.3二级胺酰胺类催化剂冯小明等‘71报道a一酮膦酸酯和硝基甲烷的不对称Henry反(Scheme4)。作者对一系N--级胺酰胺类催化剂进行了研究，发现4有较好的催化活性，与之前的研究不同，以2，4一二硝基苯酚为添加剂时，产物的ee值可以高达96％。ROEtOEtOOMeNO2NO2HOROEtOEtOSebeme4Yield54%-93%84%-99%eeNHNHNHHNPhPhO2.4.硫脲类催化剂史敏等H1报道了硫脲催化的硝基甲烷与醛的不对称Henry反(Scheme1)。通过对脲和硫脲类催化剂的筛选发现硫脲类催化剂比脲类催化剂的催化效果好，因为硫脲与底物形成的氢键比脲与底物形成的氢键强；手性骨架对对映选择性的影响不明显；以f—Pr2EtN为碱，THF为溶剂，1(Chart1)的催化效果最好。对底物进行筛选后发现当芳环上有不同取代基时都能取得不错的产率和对映选择性，并且缺电子的芳香醛的反应速率比富电子芳香醛的反应速率快。NHNHCF3CF3SHNCF3CF3SNHChart1不对称Henry反应是合成手性硝基5．展望前景化合物的有效手段，随着各类高效有机催化剂的应用，有机催化不对称Henry反应的对映选择性不断提高．制备具有高催化活性和高不对称诱导活性的催化剂仍是有机合成化学努力的方向．不对称Henry反应作为一种有效的立体选择性的碳链增长反应，必然会在合成化学领域得到发展和更广泛的应用。参考文献1.有机催化不对称Henry反应.pdf2.β-氨基醇及其衍生物催化的不对称Henry反应和氮杂Henry反应.pdf3.有机催化不对称Henry加成反应.pdf4.有机小分子催化不对称Henry反应的研究进展.pdf5.不对称Henry反应的新催化体系及其在(R)-印枳碱不对称合成中的应用.pdf6.不对称催化Henry反应研究进展.pdf