促胰岛素分泌类降糖药物的研究进展_210

1促胰岛素分泌类降糖药物的研究进展陈震合肥市第三人民医院摘要：糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的综合征。近年来，治疗糖尿病药物日新月异，其中促胰岛素分泌剂发展迅速，现对此类药物作一介绍。关键词：糖尿病；促胰岛素分泌剂；肠促胰岛素；二肽基肽酶4抑制剂糖尿病(diabotesmellitus,DM)是一组以长期血葡萄糖(简称血糖)水平增高为特征的代谢疾病群,是由遗传因素与环境因素共同作用引起的一种慢性高血糖态。随着病程的延长，DM可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、血管等组织的慢性进行性病变[1]，引起功能缺陷及衰竭。据杨文英教授调查结果[2]显示：我国20岁以上的成年人中，有9240万成人患有糖尿病。随着生物技术的不断发展，各种治疗DM的药物陆续问世，很大程度上改善了糖尿病患者的症状，提高了生活质量。主要包括：胰岛素、胰岛素增敏剂、促胰岛素分泌剂及其他降糖药物。其中促胰岛素分泌剂是一类很重要的药物，对2型DM疗效确切，尤其近几年更是蓬勃发展，其作用机制是促进内源性胰岛素分泌增加，从而降低血糖。主要包括：磺酰脲类、非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、肠促胰岛素、二肽基肽酶4抑制剂等。1.磺酰脲类磺酰脲类药物适用于饮食和运动仍不能获得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖较高者，以及体重较轻或正常者。本类药物能选择性作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌。还能增强外源性胰岛素的降血糖作用，加强胰岛素的受体后作用，而糖耐量的改善可导致血浆胰岛素的浓度降低，其结果将使胰岛素受体数目增加进而导致胰岛素的敏感性增高。副作用中低血糖症最常见也最危险，有体重增加的可能。消化道反应、皮肤过敏反应、血细胞减少、神经系统反应较少见。磺酰脲类现已发展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促进肾排泄尿酸作用，适用于糖尿病伴有痛风的患者。第二代有：格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐持(gliclazide)、格列波脲(glizbornuride)和格列喹酮(gliquidone)。第二代较第一代作用强、不良反应小且症状轻微，其降糖作用维持2时间达24h。但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。其中格列苯脲易发生低血糖反应，应从小剂量开始使用。格列喹酮适用于轻、中度肾功能减退的糖尿病患者。格列齐持既可治疗糖尿病代谢紊乱，又可防止血管病变，改善视网膜病变和肾功能，适用于伴有肥胖症者或血管病变的糖尿病患者[3]。第三代磺酰脲类药物以格列美脲(glimepiride)为代表。使用方便，只需每天口服一次[4,5]。它克服了前两代的缺点，作用维持时间较长(8～10h)，与受体结合及离解的速度快，导致低血糖的可能性减小。2.非磺酰脲类促胰岛素分泌剂本类药物与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。其餐后降血糖作用较快。本类药物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖症较常见，但反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。3.肠促胰岛素近年来对肠促胰岛素及其类似物（Glucagon-likepeptide，GLP-1）相关研究为DM治疗开辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素不适当地升高，减缓胃排空。且只在血糖水平较高的时候才刺激胰岛素的分泌，并恢复2型糖尿病患者丧失的l相胰岛素分泌反应，因此出现低血糖不良反应的几率极低。被称为“智能化的降糖药”。无论是1型还是2型糖尿病患者，随着糖尿病病情从代偿期、适应期到失代偿期的发生发展，β细胞数量也从代偿性增强、临界状态、不断减退发展到严重减退。1型糖尿病患者可能出现99%的β细胞缺失，2型糖尿病患者的β细胞缺失率也能达65%。目前，在临床研究[6,7]中已经证实GLP-1对β细胞有直接影响，它可以增加β细胞数量，增强β细胞功能，增加β细胞葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，降低胰岛素原/胰岛素比率，并增加1相胰岛素分泌等。肠促胰素GLP-1已经成为最有潜力的一种直接保护β细胞功能并增加β细胞数量的药物。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、Taspoglutide、Albiglutide等。3.1艾塞那肽31992年，Dr.JohnEng首次从一种名为Gilamonster的有毒蜥蜴唾液中发现了exendin-4（肠促胰岛素类似物），其有53%的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1同源，与GLP-1的受体具有高亲和力，且不被DPP-4分解，故血浆t1/2大大增长。Exenatide是exendin-4的人工合成品。用法为一天两次，皮下注射。分別在早餐和晚餐前１小時进行。Heine[8]等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与甘精胰岛素（Glargine）进行比较，发现总体血糖控制相当，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进行性减轻患者体重。Bunck[7]等的研究也证实了Exenatide可逐步恢复β-细胞功能。Davidson等[9,10]的临床研究证实Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能显著减轻DM患者的体重和降低心血管病的风险。主要不良反应为轻微或中度消化道副作用，包括胃酸过高、嗳气、腹泻、胃灼热、消化不良、恶心和呕吐等，无严重的低血糖反应[11]。至于发生胰腺炎的不良反应已被证实与本药品无确实相关性[12]。Exenatide与磺脲类药物合用时，应该将磺脲类药物的剂量减少30%～50%，减少低血糖发生的危险。Exenatide已经成为二甲双胍和磺脲类药物控制不理想的2型糖尿病患者最佳选择之一。3.2利拉鲁肽利拉鲁肽是通过对人体内天然GLP-1分子作了一定改变后获得的GLP-1类似物,它在天然GLP-1分子结构上更换了一个氨基酸（第34位的赖氨酸改为精氨酸）,并在26位增加了一个16碳棕榈酰侧链，与天然GLP-1高度同源。正是由于这个脂肪酸侧链的存在，使其不易被降解，增加代谢稳定性，延长半衰期至12-14小时，只需每日注射1次。作为新一代降血糖药物，降血糖效果和耐受性良好，不良反应少。而最引人瞩目的是它延缓糖尿病进展的潜力。3.2.1对胰岛β细胞的影响。据Mari[14]研究显示，利拉鲁肽能使胰岛β细胞数量显著增加，其中β细胞凋亡数量明显减少。这可能因为利拉鲁肽诱导β细胞增殖，并且抑制白介素1β（IL-1β）诱导的β细胞凋亡，从而延缓糖尿病的不断进展。利拉鲁肽的Ⅲ期临床试验研究结果[15]显示利拉鲁肽治疗组β细胞功能显著改善。3.2.2降低体重4利拉鲁肽降低体重的作用在多项研究中得到证实[15,16]。对LEAD1-3研究中不同体质指数(BMI)患者体重变化情况进行分析显示，利拉鲁肽联合口服降糖治疗可显著减轻2型糖尿病患者体重。而且随着患者BMI的升高，利拉鲁肽降低体重的作用越明显，尤其是对于高BMI(≥35kg/m2)的患者，降低体重作用最明显。对于其机制的探讨，CT扫描及双能X线吸收法(DEXA)检测结果提示，体脂减少是主要原因[14,17,18]。3.2.3降低收缩压LEAD研究中[14,19]，研究者也观察了利拉鲁肽对血压的影响。对3项为期26周的研究受试人群的观察显示，利拉鲁肽治疗(单用或与其他药物联用)可使2型糖尿病患者的收缩压平均降低2.7~4.5mmHg。已知血压每降低5.6mmHg，心血管疾病死亡危险降低18%，故利拉鲁肽的降压作用也颇具临床价值。4.二肽基肽酶4抑制剂(Dipeptidylpeptidase-4inhibitor,DPP-4抑制剂)DPP-4抑制剂能通过抑制酶活性而相对提高天然肠促胰岛素水平，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产、抑制肝脏葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。有中度降糖功效，在对DM患者体重改变方面呈中性作用。本类药品使用方便，每天一次，口服。不良反应较轻，最主要的不良反应有鼻塞或流涕、咽喉痛、头痛、腹泻和关节痛等，且不会引起胰腺炎的发病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等。4.1西他列汀该药品能够通过影响胰腺中的β细胞和α细胞来调节葡萄糖水平，但和胰腺炎的发生无相关性[20]。只有当β细胞出现功能障碍而引起胰岛素水平降低或者当α细胞和β细胞发生功能障碍，令肝糖产生无节制增加时，才会通过抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特点[21]有：1、呈葡萄糖依赖性发挥降糖作用，基本没有引起低血糖的风险；2、西格列汀不增加体重；3、适用于肾功能不全患者，没有引起乳酸中毒的风险；4、每日一次口服即可有效控制血糖，用药简便。4.2沙格列汀沙格列汀临床研究[22]证实了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。对于初治患者，无论是7%≤HbA1c5≤10%，还是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次单药治疗均有显著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。沙格列汀单药可有效控制血糖，与二甲双胍或磺脲类联合治疗可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖达标率，同时安全性和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年龄、性别、种族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，适用于大多数2型糖尿病患者。结语综上所述，促胰岛素分泌类降糖药在治疗2型DM的过程中发挥重要作用，尤其是GLP-1与DPP-4抑制剂的迅猛发展，其独有改善β-胰岛细胞功能，为2型DM的治愈提供了一线曙光。随着生物医学的飞速发展及对DM研究的不断深入,相信在不久的将来会有种类更多，疗效更理想的促胰岛素分泌剂广泛用于临床，造福广大的DM患者。参考文献[1]Eeg-OlofssonK,CederholmJ,NilssonPM,etal.Riskofcardiovasculardiseaseandmortalityinoverweightandobesepatientswithtype2diabetes:anobservationalstudyin13,087patients.Diabetologia.2009Jan;52(1):65-73.6[2]YangWenying,LuJuming,WengJianping,etal.PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina.NEnglJMed.2010,362(12):1090-1101.[3]SenaCM,LouroT,MatafomeP,NunesE,etal.Antioxidantandvasculareffectsofgliclazideintype2diabeticratsfedhigh-fatdiet.PhysiolRes.2009;58(2):203-209.[4]MatsukiM,MatsudaM,KoharaK,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofglimepirideintype2diabeticpatients:comparedeffectsofonce-versustwice-dailydosing.EndocrJ.2007,54(4):571-576.[5]吕琳,于德民.格列美脲两种不同给药方案的疗效比较.天津医药.2009.37(5):417-418.[6]KennedyL.Incretin-basedtherapiesfortype2diabetesmellitus:Newtherapeuticmechanisms.CleveClinJMed.2009Dec;76Suppl5:S2-3.[7]Bunck