他汀类药物

1他汀类药物与异常脂蛋白血症李可馨（中山大学药学院，广东广州511400）摘要：脂蛋白是血浆中脂类的存在形式，是生命细胞的基础代谢必需物质。异常血脂蛋白血症是导致动脉粥样硬化的重要因素之一，进而引起一系列心脑血管疾病。他汀类药物是目前最常用的抗血脂药。本文就脂蛋白代谢与他汀类药物的药理研究作一综述。关键词：脂蛋白；异常脂蛋白血症；抗血脂药；他汀类StatinsandDyslipoproteinemiaLIke-xin(SchoolofPharmaceticalSciences,SunYat-senUniversity，Guangzhou511400,China)Abstract:Lipidsexistintheformoflipoproteinsinthebloodandarenecessaryforbasalmetabolism.Hyperlipidemiaisoneofthesignificancefactorsforatherosclerosis,whichrelatestoaseriesofcardio-cerebrovasculardiseases.Currently,statinsarethemostcommonhypolipidemicagents.Thepurposesofthisreviewaretosummarizethecurrentstatusandprovidethefuturedirectionsofpharmacologicalresearchforlipoproteinsandstatins.Keywords:lipoproteins;hyperlipidemia;hypolipidemicagents;statins2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示[1]，≥18岁人群异常脂蛋白血症的患病率为18.6%。随着生活水平的提高，这一数字仍在逐渐增加，动脉粥样硬化威胁着国民生命健康。2013年举行的中国血脂异常调查研究结果发布会指出[2]，他汀类药物为临床上最常用的抗血脂药，治疗使用的患者比例达87.1%。本文将就脂蛋白代谢与他汀类药物的药理研究进行综述。1.血脂与脂蛋白血浆中所含的脂类统称为血脂，包括三酰甘油（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，2CH）、胆固醇酯（cholesterylester，CE）、游离脂肪酸（freefattyacid，FFA）和磷脂（Phospholipid，PL）。血脂能与血浆中载脂蛋白（apolipoprotein，apo）结合成为脂蛋白复合物，是脂类在血液中存在、转运及代谢的形式。脂蛋白根据密度的不同分为乳糜微粒（chylomicrone，CM）、极低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein，VLDL）、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）、中密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）和高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）及脂蛋白a[lipoproteina，LP(a)]。1.1胆固醇代谢人体内的胆固醇30%为来源于食物的外源性胆固醇，剩余70%部分则为由体内组织细胞合成的内源性胆固醇，主要合成部位是肝脏。体内胆固醇合成过程较为复杂，以乙酰辅酶A（CoenzymeA，CoA）为直接原料，整个过程有近30步反应（图1）。胆固醇在体内可转化为多种具有重要生理作用的物质，如肾上腺皮质激素、性激素、维生素D3等。人体内没有降解胆固醇核的酶，胆固醇在体内不被彻底氧化分解为CO2和H2O，而经氧化和还原转换为其他含环戊烷多菲母核的化合物，大部分进一步参与体内代谢，或排出体外。影响体内胆固醇代谢的主要因素有饮食、吸收、排泄和体内转化等。图1胆固醇的生物合成可大致分为3个阶段[3]：（1）3-羟基-3-甲基戊二酰CoA（HMG-CoA）的生成。（2）HMG-CoA在HMG-CoA还原酶催化下生成甲羟戊酸（MVA），此过程不可逆，HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。（3）MVA经磷酸化、脱羧、脱羟基、缩合生成含30C的鲨烯，再经内质网环化酶和加氧酶催化生成羊毛脂固醇，后者经氧3化还原等多步反应最后失去3个C，合成27C的胆固醇。1.2三酰甘油的代谢肝脏、脂肪组织及小肠是合成三酰甘油（图2）的主要场所。肝脏合成能力最强，主要以二酰甘油途径，合成后即分泌入血液；小肠粘膜细胞主要利用消化吸收的单酰甘油及脂肪酸再合成三酰甘油，以乳糜微粒形式经淋巴系统进入血液循环；脂肪组织亦主要按二酰甘油途径合成三酰甘油，储存在脂肪细胞内。不同场所的三酰甘油分解代谢过程及其相关酶系不同。图2三酰甘油的生物合成甘油主要葡萄糖提供，也可是细胞内甘油再利用。机体合成脂肪酸的直接原料是乙酰辅酶A，凡是能生成乙酰辅酶A的物质都是合成脂肪酸的原料。1.3脂蛋白的代谢CM是转运外源性三酰甘油和胆固醇到肝脏及外周组织的主要形式，正常人空腹12h后可完全清除。CM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内合成。小肠粘膜吸收部分水解的食物中所含三酰甘油、磷脂、脂肪酸和胆固醇后，肠壁细胞能将这些脂质再酰化，合成自身的三酰甘油和胆固醇酯。同时，肠壁细胞合成apoB48和apoAⅠ。在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成CM，分泌入肠淋巴液。在淋巴液中，原始CM接受来自于HLD的apoE和apoC后逐渐成熟，经由胸导管进入血液循环。CM分解代谢发生在肝外组织的毛细血管床，脂蛋白酯酶（lipoprteinlipase，LPL）水解CM中的三酰甘油，释放游离脂肪酸，所含apoAⅠ和apoC大量转移到HDL，形成CM残粒的由肝脏中的LDL受体相关蛋白或ApoE受体和LDL受体分解代谢[4]。VLDL、LDL、IDL可将肝内合成的内源性脂质转运至肝组织外。VLDL在肝细胞内合成，4是转运肝脏合成的三酰甘油进入血液循环的主要形式。VLDL中的载脂蛋白apoCⅡ激活LPL，水解其内的三酰甘油，进而转化为IDL。部分IDL与肝细胞膜apoE受体结合，由肝细胞摄取代谢，未被肝细胞摄取代谢的LDL中三酰甘油被肝酯酶（hepaticlipase，HL）和LPL进一步水解，转化为LDL继续代谢。血浆中总胆固醇70%在LDL中，LDL由IDL在肝内转化而来，肝也可直接合成分泌少量LDL。大多数LDL通过肝内和肝外的LDL受体途径进行分解代谢（图3），少部分LDL主要通过巨噬细胞等非特异性、非受体依赖性的途径被清除。图3LDL受体途径代谢过程LDL与受体结合后，LDL颗粒被吞饮，进入溶酶体被水解释放出游离胆固醇，掺入细胞质中后被细胞膜利用或转化为其他物质。LDL受体循环[5]。HLD主要功能是把胆固醇转给LDL或IDL，而后被肝脏利用，完成内源性胆固醇从组织往肝脏逆向转运。LP（a）是一种独立的血浆脂蛋白，生理作用尚不清楚。在脂蛋白（图4）分泌和结构完整保持与分解代谢方面，载脂蛋白起关键作用。迄今为止报道的载脂蛋白有20余种。不同脂蛋白含不同的载脂蛋白，如HLD主要含apoAⅠ、apoAⅡ；LDL几乎只含apoB100；CM中含apoB48而不含apoB100。已证实载脂蛋白至少有以下功能[6]：与脂质的亲和作用，使脂质溶于水性介质中；对脂蛋白颗粒的形成和稳定有重要作用；除结构性功能外，载脂蛋白修饰和影响与脂蛋白代谢有关酶的活性或其本身就是一些酶的辅因子。5图4脂蛋白结构图脂蛋白复合物呈球形，颗粒内部为非极性分子如胆固醇酯和三酰甘油，颗粒表面由磷脂、游离胆固醇以及载脂蛋白组成的单分子层外壳覆盖。2.异常脂蛋白血症目前临床上血脂异常包括高血脂症（高胆固醇血症、高TG血症及混合性高脂血症）和低高密度脂蛋白血症。血脂异常实际上表现为异常脂蛋白血症。2.1异常脂蛋白血症分类异常脂蛋白血症分类繁杂。按病因可分为原发性和继发性两大类。原发性常由于遗传因素或后天饮食、生活方式及其他自然环境等引起；继发性由于代谢紊乱疾病或其他因素引起，如肾病综合征、肝脏疾病或药物因素。又可根据WHO分型法或基因分型法分类。表1异常脂蛋白血症的临床简易分型[7]分型TCTGHDL相当于WHO分型高胆固醇血症增高Ⅱ𝑎高三酰甘油血症增高Ⅰ、Ⅳ混合性高脂血症增高增高Ⅱ𝑏、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ低高密度脂蛋白血症降低2.2异常脂蛋白血症危害CM颗粒较大，不能进入动脉壁，一般不导致动脉粥样硬化，但易诱发胰腺炎。有研究表明[8]，餐后高血脂（主要是高CM浓度）是冠心病的危险因素。此外CM残粒可被巨噬细胞表面受体识别摄取，与动脉粥样硬化有关。LDL是致动脉粥样硬化的基本因素（图5)。动脉粥样硬化斑6块破裂，血栓形成，可诱发冠心病或脑卒中。HDL具有保护血管的作用，其促进巨噬细胞中胆固醇外流和胆固醇逆转运，是抗动脉粥样硬化基础，还具有抗炎、抗氧化和抗血栓等作用。低因此低HLD可增加动脉粥样硬化风险。图5动脉粥样硬化形成过程LDL通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL（ox-LDL），经巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，后者不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心。3.一线抗血脂药：他汀类3.1历史[𝟗]1976年，日本远藤从真菌桔青霉和短密青霉代谢物中分离得到的美伐他丁（compactin,ML-236B）是人们发现的的一个HMG-CoA还原酶抑制药。但因其对犬小肠致畸作用停止使用。洛伐他丁（lovatatin）是推向市场的第一个他汀类药物，由远藤及Albort等于1979年和1980年首次从红曲霉和土曲霉的发酵液中发现。后由默克公司开发于1987年上市。辛伐他丁（simvastatin）是一个半合成的他汀类药物，由默克公司于1988年上市。普伐他汀（pravastatin）是1983年Serikawa等由ML-236B生物转化得到的一个新的羟基化合物，有日本三共株式会社开发于1989年上市。氟伐他汀（fluvaststin）是第一个全化学合成的他汀类药物，由瑞士Sandoz公司于1994年在英国上市。西立伐他汀（cerivastatin）是拜耳公司于1997年在英国上市，但因其诱发严重肌病并造成肾衰竭的不良反应目前已停用。阿托伐他汀（atovastatin）由华纳-兰伯特公司研制，1997年在英国率先上市。瑞舒伐他汀（rosuvastatin）由日本野义公司开发，1998年转让给英国Zeneca公司。匹伐他汀（pitavastatin）是日本日产化学工业株式会社合成，日本兴和药品株式会社开发，2004在日本上市。3.2化学结构（图6）洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀是天然他汀类，具有相同的羟基六氢黄酮聚酮部分，不同7侧链连接在C8（R1）和C6（R2）位。普伐他汀R1为甲基酰侧链，R2为6-甲基；美伐他汀无6-甲基。天然他汀的以内酯的形式存在，在体内经酶水解开环酸式才有活性，其中洛伐他汀和辛伐他汀具有内酯环样结构，普伐他汀直接以生物活性开环式结构状态给药。全合成他汀类与天然他汀结构不同，但均具有开放性酸式结构。氟伐他汀是一种甲羟戊酸内酯衍生物，具有荧光团取代的吲哚环。在氟伐他汀后上市的他汀类，荧光基团决定了和HMG-CoA还原酶的亲和力不同，进而决定不同药理学影响和药动学特性。图6他汀类药物的化学结构3.3药动学表2他汀类药物的药动学特点[10]项目普伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀吸引（%）3160~8535983050食物对吸收影响有无有无有有活性代谢产物有有有无有有蛋白结合率（%）95954598＞9888通过血药屏障能能不能不能不详不详𝑇𝑚𝑎𝑥(h)2~41~21~21~21~23~5半衰期（h）3＜230.5~0.813~1613~208项目普伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀肝吸收率（%）70＜875095大部分90肾排泄率（%）30136051~210溶解度脂溶性脂溶性水溶性脂溶性脂溶性水溶性3.4药理作用3.4.1调脂作用他汀类药物化学结构中的开放部分与胆固醇