冠状动脉微血管病变研究进展及临床意义

冠状动脉微血管病变研究进展及临床意义青海大学附属医院柳茵2014-07成都内容冠脉微血管病变概述临床中常见的冠脉微血管病变研究进展、治疗及临床意义概述冠心病严重危及人类健康,尽快实现心肌再灌注是救治冠心病的关键,但是经皮穿刺腔内冠脉血管成形术和冠脉搭桥术后有25%的病人在心外膜梗塞动脉开放后,并未实现组织水平上的心肌再灌注,仍然出现慢血流现象或持续的胸痛，其主要原因在于冠脉微血管功能障碍。与冠脉微血管病变（coronarymicrovasculardisease,CMD）有关。冠脉造影与冠脉循环目前冠心病治疗主要集中在心外膜大冠脉心外膜冠状动脉对冠状循环阻力的贡献10%，只有当狭窄75%时才有血流动力学意义，而冠脉循环的阻力70%来自冠脉微血管冠心病微循环研究文献量关注冠状动脉微血管病变许多典型的心绞痛患者常规冠状动脉造影完全正常典型的心绞痛，缺血的客观证据，冠脉造影狭窄50%高血压心肌肥厚时，有典型的心绞痛症状，冠脉造影仅显示心外膜冠状动脉粗大PCI术后无复流现象6进一步改善冠心病患者的治疗，取决于我们对冠脉微血管病变机制的了解和找到有效的治疗措施。我们虽然有多种药物和血管重建方案去治疗冠状动脉大血管病变，针对微循环的治疗方法却非常有限Heart,LungandCirculation2009;18:19–27.临床诊断方法有限现有的临床检测方法不能直接检测微小冠脉。只能通过检测心肌缺血、冠脉血流储备等间接反映微血管功能病人的异质性冠脉微血管功能受高血压、血脂紊乱、糖尿病、冠心病、心肌疾病等多因素机制复杂涉及炎症、栓塞、内皮功能、血管痉挛等多种机制治疗困难现有的治疗（药物、PCI、CABG）疗效有限冠脉微血管病变的挑战机制病因功能异常内皮功能不全吸烟、高血压、糖尿病平滑肌功能不全肥厚型心肌病、高血压自主神经功能异常冠脉再血管化血管外因素腔外压迫主狭、肥厚型心肌病、高血压舒张期灌注减少主动脉瓣狭窄冠脉微血管病变可能的机制冠脉微血管病变可能的机制机制病因结构异常管腔阻塞ACS或再血管化后微栓塞管壁浸润浸润性心肌病血管重构肥厚型心肌病、高血压性心脏病血管周围纤维化主动脉瓣狭窄、高血压血管密度降低主动脉瓣狭窄、高血压冠脉微血管病变分类无冠状动脉疾病和心肌病情况下出现功能障碍：常见的原因有体重指数、吸烟、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗和冠状动脉正常的心绞痛（X综合征、冠脉慢血流），严重时足以导致心肌缺血。存在心肌病情况下出现功能障碍：肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压病、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等，目前还不知道是否药物可逆转这种微血管功能障碍GamiciPG,etal.Coronarymicrovasculardysfunction.NEnglJMedg2007,356:630-840存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况下出现功能障碍：稳定型冠心病、非ST段抬高急性冠脉综合征和ST段抬高急性心肌梗死。与前2个类型相比，诊断较为困难。对于这类患者，冠状动脉微血管功能障碍可能是一个新的治疗靶点GamiciPG,etal.Coronarymicrovasculardysfunction.NEnglJMedg2007,356:630-840冠脉微血管病变分类冠脉微血管病变分类医源性功能障碍：接受PCI或CABG后出现的冠脉无复流现象，药物治疗可促进其恢复，这些因素与传统冠心病危险因素相对应，由于这种类型的功能障碍至少部分可逆，对其进行评估可用来指导治疗，以减少危险因素的影响冠脉微血管病变的检测方法目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能心肌血流量•PET：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术•心肌声学造影：超声+对比剂（ml/min/g心肌）•MRI：处于探索阶段冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）•冠脉内插管（热稀释法；多普勒）→ml/min•TIMI评分→0～3分冠脉血流储备量（Max/Basal,＜2.0为异常）冠脉微血管病变的检测方法常用的超声心动图方法冠脉内多普勒血流测定超声技术经胸超声技术（冠脉血流成像、斑点追踪成像术）冠脉内多普勒血流冠脉血流成像斑点追踪成像技术冠脉微血管病变的检测方法临床上将多普勒导管导丝与核素心肌显像潘生丁试验相比较国内:●沈学本报道在评价冠脉储备功能方面二者有较高的符合率●钱菊英等发现约2/3的患者存在微血管功能障碍●魏盟等用冠脉内多普勒血流速度描记方法测定CFR值，发现冠脉微血管病患者的三支冠脉CFR存在差异，前降支较右冠脉及回旋支的微血管更易受损害。负荷核素心肌显像冠脉微血管病变的检测方法近年来，动物实验中冠脉微血管的检测方法进展较快，如近红外荧光成像和近红外光谱成像，但这些方法尚未用于临床。分子影像学可以整合分析心肌微血管灌注功能、形态、代谢状态，分子影像学是目前可以在活体状态下研究细胞和分子水平对生物过程进行定性和定量的技术冠脉微血管疾病的临床指标皮下活检:取皮下脂肪或臀肌样本进行组织分析，通过活检组织分析，获得小动脉血管壁厚度与管腔的比值，同时结合眼底血管的改变程度，可以评估微循环的功能情况。临床活体显微镜:临床通过活体显微镜观察微血管的网络结构，选取的活体组织如甲沟、齿龈、舌下或口腔黏膜，直接观察毛细血管的形态、密度、血流速度，由此评估微循环的功能情况冠脉微血管疾病的临床指标微血管阻力指数:冠脉收缩压乘以平均充血时间，它可以粗略地估算微血管抵抗指数。由于冠脉压力变化与受损冠脉血流的平方呈函数关系，所以它的改变可以说明微循环功能发生变化心肌充血（MBG）:心肌灌注分级心肌呈色（心肌充血）评分的分级标准：0级没有心肌充血；1级少量的心肌充血；2级中度的心肌充血；3级正常的心肌充血”。MBG是常规有效评价再灌注治疗后心肌水平灌注的指标，它可反应心肌微血管病变严重程度，MBG越低说明微血管损伤越严重，它是长期死亡评价的独立预测因子，已经开始用于临床。冠脉微血管疾病的临床指标无复流现象:心肌再灌注后,中性粒细胞浸润和氧自由基产生等因素相互作用,造成心肌微血管功能障碍,出现无复流现象,加重心肌损伤。目前证实毛细血管中白细胞阻塞和血小板沉积是无复流现象的重要因素。TIMI3级血流的病人中有1/5至1/3显示有无复流现象,该区域心肌功能无改善,出现恶性心律失常、难治性心力衰竭、进行性左室重塑、心脏破裂和高死亡率。采用冠状动脉内超声研究急性心肌梗死病人血管成型术后ST段恢复情况,证实TIMI3级血流恢复60min后ST段恢复50%,提示存在微循环障碍WoodmanOL,[J].IntJCardio,l1997,62(2):S91~99FeldmanLJ,eta.l[J].Circulation,2003,107(21):2684~2689ItoH.[J].JCardi.o,l2001,37(1):39~42冠脉微血管异常的相关临床疾病1.中华内分泌代谢杂志，2006,22(1).2.JournalofCardiovascularMagneticResonance2011,13(Suppl1):P147.3.EuropeanHeartJournal,doi:10.1093/eurheartj/ehl002.3JThrombHaemost2004;2:1903–07..4ClinResCardiol(2010)99:475–481.冠脉微血管异常的相关临床疾病治疗（滤器、抗凝）急性心肌梗死病人急诊做PCI时，做血栓切除术，为防止血栓脱落入血，同时加用滤器，可以防止末梢栓塞，进行球囊扩张，置入支架，改善梗死局部心肌灌注，同时使用糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂抗凝治疗，使病变血管TIMI血流达到3级，预防因微小栓子脱落至远端，引起远端微血管痉挛或栓塞药物治疗（心绞痛）钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道，因此传统L型钙离子拮抗剂效果不佳。新型的选择性T钙通道阻滞剂尼可地尔是独特的双重K通道开放剂，有报道可改善冠脉微血管舒张功能，对微血管的扩张作用逐级增强，即血管越细，扩张越明显，可改善冠脉慢血流，以缓解病人心绞痛症状药物治疗（心绞痛）β受体阻滞剂总体有效率19～60%，普萘洛尔能够减少病人缺血负荷（Holter），阿替洛尔减少心绞痛发作，减少运动中ST段压低。主要用于劳力诱发症状者或交感活性增高者。第3代β受体阻滞剂奈必洛尔可能有效药物治疗（改善微血管功能治疗）RAS抑制剂：↓L-精氨酸/非对称二甲基精氨酸→内皮NO↑，血管紧张素受体阻滞剂Valsartan（缬沙坦）显著改善冠心病人微血管血流储备他汀类药物：独立于降脂作用以外的保护作用，包括抗炎、减轻氧应激等二甲双胍：血管保护作用，改善内皮功能药物治疗（改善微血管功能治疗）别嘌呤醇：其代谢产物奥昔嘌醇能够在心输出量不变的情况下减少心肌耗氧四氢生物喋呤可以改善冠脉微循环内皮功能特异性5-HT2受体拮抗剂Sarpogrelate（沙格雷酯）改善冠脉微循环药物治疗（几乎没有效果）硝酸酯类：对大冠脉扩张明显，但对微血管几乎没有作用，因微血管内缺乏硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶，所以硝酸酯类药物几乎没有效果a受体阻断剂对微血管的扩张作用逐级减弱CCB对微血管的扩张作用尚无研究证实非药物治疗临床发现有的病人因服用镇痛药物时间过长及服用过多药物不能耐受，另一方面由于严重胃肠反应而停药的病人，这些病人可以通过非药物手段进行治疗如：运动训练、认知行为治疗、经皮电神经刺激或脊髓刺激治疗等可缓解胸痛症状小结冠脉微血管是影响冠心病发生、发展、预后和疗效的重要因素,已经引起了冠心病治疗领域重视，冠脉微血管功能障碍将成为急性冠脉综合征的治疗靶点。目前需要注意的是:(1)冠脉微血管障碍直接导致心肌微梗死问题尚未引起足够的重视。(2)临床上急需直观、无创的冠脉微血管检测方法,尽管分子影像学等新技术发展迅速,但距离临床应用仍有相当距离,这是在冠脉微血管中面临的重要机遇和挑战。(3)与临床密切结合,积极发现临床微血管问题,提出新理论、研发新技术和药物,推动微血管在冠心病领域的应用与发展。谢谢临床病例一般资料：女性，45岁，反复发作性胸痛2年入院。心电图：平时正常，发作时有缺血性ST-T改变。冠脉造影:正常。心脏运动平板试验：阳性。诊断为：冠脉微血管病变（X综合征）？微血管型心绞痛？非梗阻性冠状动脉疾病病理上存在明确的冠状动脉粥样硬化病变，而冠脉造影管腔没有明显狭窄（50%）临床上有心肌缺血的症状和体征女性多见常规治疗效果不佳预后良好？预后不良美国心脏、肺、血液研究所发起的WISE（女性心肌缺血症状评估）研究显示，与无心肌缺血的非阻塞性冠心病患者比较，有缺血证据患者预后不良超过40%的患者因胸痛而再住院的次数增加；在1-5年随访中，超过30%的患者需要再次行冠脉造影，与基础人群比较，这些患者的主要心血管事件（早发死亡、心肌梗死和卒中）的风险增加ACC2011报道，18037例患者随访4年，与无冠心病的受试者相比，非阻塞型冠心病患者的死亡率增高2倍以上常规治疗效果不佳，症状持续存在或恶化、慢性功能丧失、再次住院率高、重复冠脉造影检查、消耗大量医疗费用冠脉微血管疾病的临床表现急性冠脉综合征（无明显冠脉粥样硬化），近年来报道发生急性冠脉综合征但没有阻塞性冠状动脉疾病的病人，1年死亡率较高，可达1.0%慢性稳定性心绞痛，冠造血管光滑，（X综合征的定义）成功血运重建后持续或反复心绞痛，这种情况可能是由于微血管持续性缺血改变所致无复流，AMI成功血管重建后，末梢大小栓塞形成，没有足够的血液灌注，出现持续心绞痛冠脉慢血流现象，已证实这类病人冠脉微循环的结构和功能均异常