儿科获得性凝血障碍的诊治

儿科获得性凝血障碍的诊治华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童血液科胡群一、获得性凝血障碍的病因•DIC•感染•创伤和大量输液•VitK缺乏•肝病•噬血细胞综合征•肿瘤性疾病•获得性抑制物•体外循环1.DIC•DIC是由多种病因引起、发生于许多疾病过程中的一种获得性出血综合征，其特征是凝血系统被激活，发生弥散性血管内纤维蛋白沉积和血小板聚集，导致继发性凝血因子、血小板消耗及纤维蛋白溶解亢进。2.感染•感染是儿科疾病导致凝血障碍的重要原因，包括细菌、病毒、立克次体、真菌、钩端螺旋体及疟疾等感染，如败血症并休克、流行性脑膜炎、重症肺炎、中毒性痢疾、麻疹等均可引起凝血功能障碍。•感染可致血管内皮损伤，大量组织因子释放进入血液，促进凝血。革兰阴性杆菌产生的内毒素接触血管内皮，导致内皮损伤，也是凝血异常的重要原因。3.创伤和大量输注•创伤性凝血异常发生在严重创伤病人，以及在外科手术后，或非创伤出血后的大量输注的病人。在严重创伤时，许多凝血因子参与了凝血异常的发生。最初的原因是组织损伤和休克、低灌注导致的抗凝，随后伴随着高容量的晶体和胶体的输注，凝血因子被稀释，以及炎症反应和内皮的激活，凝血异常会越来越重•已有研究证实，在严重创伤早期凝血因子的补充，能够减轻凝血异常的发生，改善预后。4.维生素K缺乏•VitK缺乏在正常儿童并不多见，因为正常的饮食能够提供足量的VitK，小肠粘膜可以产生额外的VitK，婴幼儿配方奶粉中也提供VitK。•慢性营养不良，特别是口服广谱抗生素的儿童仍可能发生VitK缺乏。新生儿—6个月以内的婴儿均有VitK缺乏的危险，若出生时没有给于VitK预防，则危险性更大。•VitK缺乏也见于胆汁淤积性肝病、胰腺异常、吸收障碍综合征、恶性疾病和长期应用抗生素者。•VitK缺乏者主要表现是出血，尤其是注射针孔出血不止，在单纯的VitK缺乏者内脏出血少见，但婴儿期VitK缺乏常伴颅内出血，甚至以颅内出血为首发表现。VitK缺乏常常是早期PT延长，随后APTT也延长。5.肝病•肝病是合成凝血因子的主要部位，肝脏疾病可导致多种凝血因子合成障碍及可能的VitK缺乏，故可引起致命性出血。•肝功能衰竭导致的凝血异常应进行凝血因子的替代治疗，同时常规给予VitK的治疗。6.噬血细胞综合征•噬血细胞综合征是由多种病因引起的一种过度炎症反应综合征。该病病情进展迅速，病死率高。其中凝血功能障碍与该病的高病死率密切相关，因此及时发现并纠正凝血障碍至关重要。•噬血细胞综合征患者血小板的明显减少直接导致了患者凝血功能障碍及出血倾向。正常情况下，促凝与抗凝处于平衡状态，噬血细胞综合征常伴肝功能异常，肝功能受损后，肝脏合成凝血因子的能力下降，同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损，平衡状态被打破后可导致低凝或高凝状态，故噬血细胞综合征患者可出现严重的凝血功能障碍表现。7.肿瘤性疾病•恶性肿瘤患者存在高凝状态，其凝血功能异常已受到广泛的关注。研究表明止凝血功能在急性白血病以及食管癌、肺癌、结肠癌、胃癌等实体瘤的浸润、转移过程中起重要作用。肿瘤细胞可以直接激活凝血系统，也能间接刺激单核细胞合成和表达各种促凝血因子，导致凝血酶原的活化、纤维蛋白的生成，产生血栓。•手术、长期卧床、感染、血管介入性操作与抗癌药的使用等，均可导致恶性肿瘤的患者呈高凝状态和血栓形成。诸多研究表明，95%的肿瘤患者有一项或多项凝血功能异常。•肿瘤的凝血异常治疗很困难，应积极控制原发病，并预防严重出血发生。8.获得性抑制物•凝血因子抑制物常发生在血友病，或其他接受了凝血因子治疗的患儿。•一些自身免疫性疾病和肿瘤患儿也可存在获得性抑制物，例如，在Wilms瘤病人中的抗vwF抗体、SLE病人中的前凝血酶抑制物、自身免疫性疾病中的VIII因子抑制物等。•感染后、体外循环或外科大手术后均可出现凝血因子抑制物。故在这些情况下，若病人出现不能解释的出血，而又排除DIC或其他可以明确的病因，要考虑到该病。9.体外循环•接受体外循环是儿童血栓和出血的高位因素。大多数经历体外循环的儿童在手术前凝血功能是正常的，体外循环的初期，常有血液稀释，但这种状态可以通过使用合适体积的、低容量的循环而减轻。•在体外循环中，普通肝素常用于防止血栓形成，而APTT和血栓弹力图可用于调整肝素的剂量。•氧合器膜刺激了组织因子释放和进一步的炎症化。•在体外循环过程中，纤维蛋白溶解系统被激活，D-二聚体增加，过度的纤溶也与出血并发症有关。•抗纤溶药物常规可能增加血栓形成的风险。二、凝血障碍的实验室检查•1、外周血涂片•DIC患者的外周血涂片可见红细胞碎片且其比例很少超过红细胞总数的10%。对于某些伴有D-二聚体升高但凝血功能正常的慢性DIC患者，外周血出现红细胞碎片具有确诊意义。但在溶血性贫血或一些血栓性疾病同样能观察到红细胞碎片，因此外周血涂片缺乏特异性。•2、血小板计数•血小板计数的减少或进行性下降时DIC的敏感指标，但是缺乏特异性。约98%的DIC患者存在血小板减少，其中50%的患者血小板计数＜50×109/L，但由于DIC早期血小板计数可在正常范围内，因此需动态观察是否进行性下降。凝血酶诱导的血小板聚集反应消耗大量的血小板，因此血小板减少与凝血酶密切相关。需注意的是，免疫性血小板减少性症（ITP）、急性白血病、再生障碍性贫血等血液系统疾病也存在血小板下降现象。•3、PT与APTT•由于凝血因子被大量消耗，多数DIC患者在疾病发展过程中会出现PT、APTT延长。少数患者PT、APTT时间正常或缩短，主要是DIC早期代偿性凝血因子增多或大量活化的Ⅱ因子和X因子绕过了接触途径。因此PT、APTT也需连续动态监测。•4、纤维蛋白降解产物和D-二聚体•纤维蛋白降解产物（FDP）是纤维蛋白溶解酶作用于纤维蛋白或者纤维蛋白酶原分子时的产物，其水平在80%-100%的DIC患者中可增加。D-二聚体是纤维蛋白单体被纤维蛋白溶解酶水解的特异性产物，其水平能反应凝血酶和纤溶酶的高低，因此其特异性较FDP更高，但由于在重大创伤、手术及血栓栓塞性疾病中，FDP和D-二聚体同样会升高，因此这两项指标不能作为单独诊断DIC的标准，需结合临床表现及其他实验室检查数据综合判断。•5、可溶性纤维蛋白单体•可溶性纤维蛋白单体（SF）只在血管内产生，不受血管外的炎症或损伤影响，因此从理论上说能更好地反映纤维蛋白原上的凝血酶活性。许多研究发现其对DIC的诊断具有90%-100%的敏感性，但是特异性非常低，并且到目前为止尚未找到一个从血浆中检测SF的绝对可靠的方法。•6、自然抗凝物质•血浆中有多种抗凝物质比如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C，其水平的高低也能反映DIC的进程。40%-60%的危重患者和90%的DIC患者中可检测出抗凝血酶Ⅲ和蛋白酶C下降。抗凝血酶是主要的凝血酶抑制剂，并且在持续的凝血酶产生过程中不断消耗，其水平可以作为判断脓毒血症和DIC患者预后的有力依据。在严重的炎症反应中，其水平的下降是由于消耗增加且合成下降（类似于急性负反馈现象），并且能被活化的中性粒细胞降解。蛋白C同样能反映DIC的预后，在脑膜炎球菌败血症患者的血浆中亦可检测到蛋白C水平明显下降。•7、凝血分子标志物•有学者指出，凝血分子标记物的检测有助于儿童DIC前状态的诊断，如联合应用凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（TAT）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、组织因子（TF）这三项指标其灵敏度为82.1%，特异性为88.2%，阳性预示值为92%，实验有效率为84.4%。•8、血栓弹力图•血栓弹力图（TEG）是一种动态描记凝血形成和纤维蛋白溶解全过程的曲线图，并且可以在病床边进行操作。TEG相对于传统检测手段的优越性在于可在短时间内提供凝血、纤维蛋白溶解和血小板功能等多方面的信息，但对于危重患者凝血功能的整体评估是有一定作用的。凝血异常常用的筛查试验•PTKPTTTT临床意义•正常延长正常FⅧ、FIX、FXI、FXⅡ减少、VWD或抗凝物质存在•延长正常正常FⅦ减少、凝血酶原复合物中度减少（如抗凝治疗、肝素及VitK缺乏症）•延长延长正常纤维蛋白原、凝血酶原、FV、FX减少，DIC或有抗凝物质•延长延长延长先天性纤维蛋白原减少、类肝素物质、纤维蛋白原降解产物三、凝血障碍的治疗•新鲜冰冻血浆（FFP）•冷沉淀•VitK•重组Ⅶ因子•抗纤溶药物•重组活化蛋白C（aPC）•肝素新鲜冰冻血浆（FFP）•FFP含有全部的凝血因子及血浆蛋白，可用于：1.多种获得性凝血因子缺乏：肝脏疾病、稀释性凝血异常、DIC及快速逆转华法林作用。2.血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征。3.先天性凝血因子缺乏症：先天性凝血因子缺乏症在出血、行择期手术或侵入性操作时需要补充相应的凝血因子，当不能获得高纯度的凝血因子制剂时可以考虑FFP的输注。但FFP凝血因子含量不如浓缩制剂高，替代治疗时需大量输注，容易造成循环超负荷，增加心脏负担，在儿童尤其需要注意。•FFP的输注剂量为10-20ml/kg时，多数凝血因子水平将上升25%-50%。由于大多数凝血因子在较低水平时就能止血，故FFP的应用剂量不必太大，以免发生循环超负荷的危险。通常FFP的首次剂量为10-15ml/kg，维持剂量为5-10ml/kg。冷沉淀•冷沉淀是通过冰冻血浆的融解得到的高分子血浆蛋白，主要含有5种成分：Ⅷ因子、纤维蛋白原、vWF、纤维结合蛋白和XⅢ因子。常用于治疗血友病A、vWD、纤维蛋白原缺乏、XⅢ因子缺乏及补充纤维结合蛋白。在儿童，推荐的最初剂量为5ml/kg，随后的处理依据临床表现和实验室检查而调整。•目前，仍有许多国家使用未经病毒灭活的冷沉淀治疗不同原因出血倾向的疾病，但由于其纯度不高，且在体内的生物半衰期仅10小时，在发达国家，除非无可选择或紧急情况下，一般不考虑用冷沉淀治疗血友病A、vWD等疾病。冷沉淀逐渐被淘汰是一种趋势，取而代之的是单一凝血因子的浓缩制剂或者基因重组产品，这些制剂的疗效普遍好于冷沉淀，但是成本较高，在发达国家已被广泛应用。随着医学科学技术的不断发展，高纯度、高质量的单一凝血因子浓缩制剂和重组产品必将逐步代替冷沉淀应用于临床。VitK•VitK缺乏的病人需要接受VitK的治疗，紧急情况可肌注，随后静脉用药。•使用VitK后凝血异常纠正很快（胃肠外2-6小时，口服6-8小时）。•在腹泻、营养不良、肝功能异常、腹部外科手术，以及广谱抗生素使用的情况下，VitK可以作为一线用药。•单纯母乳喂养的婴儿，尤其是不能确定在新生儿期是否做过VitK预防者，也应常规使用VitK。此外，VitK也有助于减轻凝血异常和减少出血发生时的输注。•英国指南推荐在ICU的患儿静脉给予VitK0.3mg/kg（最大10mg），每周三次，以预防VitK的缺乏。重组Ⅶ因子•重组Ⅶ因子最初仅用于治疗产生Ⅷ因子或IX因子抑制物的血友病人，也有报道重组Ⅶ因子可以作为难治性的威胁生命的出血的抢救性治疗，如弥漫性腹腔内出血、颅内出血，或血制品不能及时供应的快速止血。•血栓栓塞的危险与Ⅶ因子增加明显相关。成人的指南推荐：当出血大于300ml/h（大约相当于儿童4-5ml/kg/h）时，而又对适当的凝血因子及血小板的替代治疗反应不佳、外科性止血无效的情况下可以使用。抗纤溶药物•抗纤溶药物减少了纤维蛋白的溶解，常用于大的外科手术后预防手术后出血，也可在这个过程中降低输注。但不建议在凝血病和部分DIC中使用，因为在这些情况下，停止纤溶是有害的。•在伴有纤溶亢进的DIC中使用抗纤溶药物，需在血液专科医生的指导下使用。•英国仅有的被批准在儿科使用的抗纤溶药物是止血环酸，它在儿科的适应症为：心脏、整形外科术后、月经过多、严重鼻纽或牙科手术后大量出血。重组活化蛋白C（aPC）•aPC为肝内生成的、维生素K依赖性生理性凝血抑制因子，属丝氨酸蛋白酶。aPC除抗凝作用外，另外还有抗感染和抗细胞凋亡的作用。•小剂量aPC（24-30ug/kg·h），持续静脉滴注可明显降低脓毒症DIC患者的病死率。肝素•普通肝素治疗DIC的效果目前尚不确定，部分学者并不主张将其用于治疗脓毒症，仅低分子质量肝素治疗DIC的疗