伊伐布雷定在心衰治疗中研究进展

伊伐布雷定在心衰治疗中研究进展目录•2014中国心衰诊疗指南更新要点•伊伐布雷定概述•伊伐布雷定治疗心衰大规模临床研究•展望2014中国心衰诊疗指南更新要点•1、提出心衰基本治疗方案从黄金搭档（ACEI和β受体阻滞剂）转变为“金三角”（ACEI、β受体阻滞剂加醛固酮受体拮抗剂）•2、醛固酮受体拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状（NYHAⅡ~Ⅳ级）•3、推荐应用单纯减慢心率的药物伊伐布雷定NYHAⅡ~Ⅳ级慢性HF-REF患者明确适用的药物•可改善预后的药物（1）ACEI（Ⅰ，A）；（2）β受体阻滞剂（Ⅰ，A）；（3）醛固酮拮抗剂（Ⅰ，A）；（4）ARB（Ⅰ，A）；（5）伊伐布雷定：（Ⅱa，B），替代用于不能耐受β受体阻滞剂的患者（Ⅱb，C）•可改善症状的药物（1）利尿剂（Ⅰ，C）（2）地高辛（Ⅱa，B）2014中国心衰指南推荐内容•适应症：适用于窦性心律的HF-REF（左心室射血分数降低的心衰）的患者。使用ACEI/ARB、β-阻、醛固酮受体拮抗剂，已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心律仍然≥70次/min，LVEF＜35%，并持续有症状（NYHAⅡ~Ⅳ级），可再加用伊伐布雷定。（Ⅱa,B级）•应用方法：起始剂量2.5mg、bid.，根据心律调整剂量，最大剂量7.5mg、bid.慢性HF-REF（NYHAⅡ~Ⅳ级）药物治疗流程有充血症状/体征利尿剂+ACEI（或ARB）+β受体阻滞剂仍为NYHAⅡ~Ⅳ级，LVEF≤45%ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂无充血症状/体征仍为NYHAⅡ~Ⅳ级，LVEF≤35%加醛固酮受体拮抗剂仍为NYHAⅡ~Ⅳ级，LVEF≤35%，窦性心率≥70次/min加伊伐布雷定加地高辛概述伊伐布雷定（ivabradine）由法国制药商施维雅（Servier）开发，商品名为Procoralan，该药于2005年获欧盟批准用于稳定型心绞痛（stableangina）的对症治疗，并于2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心脏衰竭（HF）患者的治疗。与β受体阻滞剂相比，伊伐布雷定不影响房室传导，无负性肌力作用伊伐布雷定药理作用静息状态下，窦房结P细胞处于超极化状态，能够自发地产生缓慢和舒张期去极化，使膜电位趋向于阈电位以产生下一个动作电位。自发舒张期去极化由4个离子通道协同产生：Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL通道。If通道是由超极化激活的内向钠、钾离子流，它决定舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，因此它控制着连续动作电位的间隔。伊伐布雷定是窦房结起搏电流If选择性抑制剂，以剂量依赖的方式抑制If电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。由于心率减慢。舒张期延长，冠脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。A:心室肌细胞动作电位B:窦房结P细胞动作电位大规模临床研究•BEAUTIFUL研究2008ESC（减慢心率对于减少冠心病合并左室收缩功能不全患者心血管事件的效果)•SHIFT研究2010ESC（伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局）•SIGNIFY研究2014ESC（伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究）BEAUTIFUL研究•BEAUTIFUL2008ESC（减慢心率对于减少冠心病合并左室收缩功能不全患者心血管事件的效果)BEUTIFUL研究背景•伊伐布雷定的问世,使得直接评价单纯减慢心率对心血管病（CVD）预后的影响成为可能，并能回答β-受体阻滞剂治疗CVD的益处究竟源于减慢心率还是抑制交感神经活性。•若减慢心率能带来临床获益,应将心率减慢到何种程度才能显著降低心脑血管事件的发生率？BEAUTIFUL研究内容•目的：评价应用伊伐布雷定减慢心率对降低冠心病合并左室收缩功能不全患者心血管死亡率和发病率的作用。•对象：10917例稳定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全的患者，随机分配用伊伐布雷定5mg治疗组（根据病情可增加至7.5mg，bid.）（5479例）和安慰剂组（5438例）。所有患者在此基础上均维持合适的传统治疗，约87%患者同时使用β-受体阻滞剂。平均随访19个月。BEAUTIFUL研究内容•主要复合终点：CVD死亡、AMI住院、新发HF或HF恶化住院。•结果：伊伐布雷定治疗6、12、24个月后能使患者心率分别减慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定组与安慰剂组相比,主要终点和其他预定的次要终点(包括死亡、HF和冠脉终点)事件发生率均无显著差异。然而,对于心率≥70次/分的冠心病合并左室收缩功能不全的患者,伊伐布雷定治疗可降低次要终点事件(致死性和非致死性MI以及冠脉血运重建)发生率。BEAUTIFUL研究启示•对于高危CHD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能单纯减慢心率平均达6次/分以上,但该药并不能降低各种心血管事件发生率,这与β-受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结果截然不同。两项大型研究分析提示,β-受体阻滞剂将心率减慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相对危险30%~40%。显然上述临床益处并不能完全用β-受体阻滞剂减慢心率的作用来解释,药物对增高的交感神经活性的抑制作用可能更为关键。BEAUTIFUL研究启示•β受体阻滞剂是治疗CHD不可动摇的基石。对于CHD合并心功能不全的患者,单纯减慢心率的药物(如伊伐布雷定)不能替代β-受体阻滞剂,但在β-受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。与安慰剂相比,伊伐布雷定的不良反应较少,大多数患者的不良反应表现为无症状的心动过缓。BEAUTIFUL研究启示•BEAUTIFUL研究发现,与基线心率70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管终点事件发生率显著增加。对于心率≥70次/分的CHD合并心功能不全患者,若患者尚未接受β-受体阻滞剂治疗,首先应考虑给予β-受体阻滞剂;若患者已接受β受体阻滞剂治疗,应积极稳妥地将该药加量;若患者无法应用或仅能小剂量应用β-受体阻滞剂,可考虑给予伊伐布雷定治疗。SHIFT研究•SHIFT2010ESC（伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局）SHIFT的研究内容•目的：评价在目前指南推荐治疗的基础上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的预后。•对象：6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分数≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性心力衰竭的常规治疗(包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂和醛固酮拮抗药)基础上随机接受伊伐布雷定或安慰剂治疗。平均随访23个月•主要复合终点：CVD死亡、心衰加重住院SHIFT的研究内容•结果：在安慰剂组，心率最快患者组[≥87次/min，n＝682，发生286次事件]的主要复合终点风险比心率最慢患者组（70～＜72次/min，n＝461，发生92次事件）高2倍，HR2.34，95%CI1.84～2.98，P0.0001。从基线水平开始，心率每增加1次/min，主要终点事件的风险增加3%，每增加5次/min，风险增加16%。在伊伐布雷定组，治疗第28天时的心率和心血管预后直接相关。研究发现，与治疗第28天时心率较高的患者相比，心率＜60次/min患者的主要复合终点事件（n＝1192；事件发生率17.4%，95%CI15.3%～19.6%）更少。平均心率下降9080706050心率(bpm)807564伊伐布雷定安慰剂平均伊伐布雷定剂量:6.4mgbidat1月6.5mgbidat1年在随访期间,伊伐布雷定组患者心率下降明显.在第28天,接受伊伐布雷定治疗的患者心率与基线比较平均下降15.4次/分.与安慰剂组比较心率多下降10.9次/分.,试验结束时下多降8.1次/分02周148121620242832月SHIFT研究启示•伊伐布雷定治疗的获益是在目前标准治疗基础上额外获得的，提示我们在现有指南推荐的基础上加用伊伐布雷定，可进一步改善心衰患者的预后。•伊伐布雷定应用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好。伊伐布雷定组和安慰剂组所有不良反应事件发生率无显著差异（75%vs74%,P=0.303）。2012年ESC心力衰竭指南推荐SIGNIFY研究•SIGNIFY研究2014ESC（伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究）SIGNIFY研究•背景：心率升高是心血管风险的既定标志。之前的研究已经表明，伊伐布雷定—一种心率减缓剂，可改善稳定冠状动脉疾病、左心室功能不全及每分钟心率≥70的患者的预后。•对象：19102名患者同时具备两个条件：无临床心力衰竭的稳定冠状动脉疾病，每分钟心率≥70（包括12049名活动限制心绞痛[根据加拿大心血管协会标准，≥II级。此标准分为I~IV级，级别越高表明心绞痛造成的身体活动限制越大]患者）。我们随机将患者分为安慰剂组或伊伐布雷定组，剂量10mg，每天两次，剂量按照达到每分钟心率55~60的目标进行调整。SIGNIFY研究•主要复合终点：心血管病因死亡或非致命心肌梗死•结论：在无临床心力衰竭症状的稳定性冠状动脉疾病患者中，在标准治疗方案中添加伊伐布雷定能降低心率，但不改善预后。SIGNIFY研究结果•3个月时，伊伐布雷定组和安慰剂组患者平均心率分别为60.7±9.0次/分和70.6±10.1次/分。•中位随访27.8个月时，两组主要终点发生率无显著差异(6.8%vs.6.4%，P=0.20)。对于伴活动受限性心绞痛患者，伊伐布雷定组主要终点发生率反而增加，不伴活动性心绞痛患者则并不增加•与安慰剂组相比，伊伐布雷定组的心动过缓发生率较高(18.0%vs.2.3%,P0.001)SIGNIFY研究•伊伐布雷定的主要心血管效应是减慢心率，上述结果表明：对于无临床心衰的稳定性冠心病患者，心率升高只是一个风险标志，而不是一个可干预的、决定预后的因素。心率与心衰曾经的争议：减慢心率药物不适合用于心衰治疗β阻—改善心衰预后—作用原理降低心率—无法验证！抑制交感神经活性，其他？伊伐布雷定—单纯减慢心率—BEAUTIFUL研究（2008ESC）SHIFT研究(2010ESC)—回答了“单纯减慢心率是否对心衰有益”这个问题SIGNIFY研究的意义—回答了“心率降得越低，心衰结局是否越好”这个问题—（试验剂量10mg,bid.超过了批准的常规剂量5-7.5mg,bid.）还有一个佐证—INVEST研究（2008）INVEST研究•纳入22192例冠心病合并高血压患者，随访2.7年。结果发现，心率与心血管事件呈“J”型曲线，即静息心率为60~69次/min者，终点事件发生率最低；静息心率＞70次/min或＜50次/min者，死亡率明显增加。CIBISⅡ研究亦显示，与基线心率＞84次/min组相比，基线心率＜72次/min组心血管病死亡风险降低56%。•EurHeartJ.2008May;29(10):1327-34展望•β-阻经历了颠覆性的发展历程，伊伐布雷定是否会在以后的临床应用中出现类似与现在预期相反的疗效，我们不得而知。•依据现有研究我们可以确定：•1、伊伐布雷定改善心衰主要是通过适当控制心率•2、伊伐布雷定不能替代β-阻在心衰治疗中的地位伊伐布雷定大事件•2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市,用于治疗对β-受体阻滞药禁忌或不能耐受的慢性稳定性心绞痛•2012年2月9日欧洲药品监管局(EMEA)正式批准单纯降低心率的新药伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力衰竭(心衰)治疗•2014年4月份，FDA授予伊伐布雷定用于慢性心衰患者快速通道审评资格Theend