中药新药Ⅱ期临床研究两种试验方案的初步探讨

中药新药Ⅱ期临床研究两种试验方案的初步探讨关键词：中药新药临床研究试验方案点击次数：发表于：2009-02-0500:00来源：中国临床试验与研究网中药新药Ⅱ期临床研究两种试验方案的初步探讨王欢1，李娟2(1．南方医科大学，广州510515;2．南方医科大学南方医院中医科，广州510515)摘要：探讨两种探索性试验方案应用于中药新药Ⅱ期临床试验的可行性。提出能显著节省时间和资源的成组序贯设计以及能展现中医个性化诊疗特色的单病例随机对照试验（singlecaserandomizedcontrolledtrial,SCRCT)，阐述其应用于中药新药Ⅱ期临床研究的可靠性及可操作性。同时论证成组序贯设计及SCRCT简捷有效，可作为探索性研究为目的的中药新药n期临床研究的试验方案，时进一步的临床研究的方案设计和具体实践亦有一定的实用价值和指导意义。关键词：中药新药；Ⅱ期临床研究；成组序贯设计；单病例随机对照试验中图分类号：R285.6文献标识码：A文章编号：l003-9783(2008)03-0238-022006年12月美国食品药品管理局（FDA）新发布了一项与中医药密切相关的指导性文件草案《补充和替代医学产品及FDA管理指南初稿》[1]，显示FDA开始接受传统医学用药的经验和数据，在一定程度上认同传统中医药学与西方主流民学一样是一门有着完整理论和实践体系的独立科学体系，而不仅仅是对西方主流医学的一个补充，为未来中医药产品进人国际市场提供更多可能性和可操作性，也为中药新药开发提供了更广阔的前景。然而，目前中医新药临床研究面临许多有待解决的问题，主要是中医药自身区别于西医药的特色所决定的，这些问题要得到完满的解决都尚需时日[2-3]。因此，即使中药新药临床研究的设计严格遵循随机、对照、盲法三大基本原则，选用大规模多中心随机对照试验（RCT）方案，从理论而言是严谨、有效、可行的，但在实际操作中仍存在不可避免的问题。由于新药Ⅱ期临床试验作为新药研发的探索性阶段，研究者在试验方案的设计思维上被允许更多的自由度，因此应用的方案设计可以更灵活多样。笔者以中药新药Ⅱ期临床试验的实践体会为基础，初步探讨成组序贯设计及SCRCT应用于中药新药Ⅱ期临床试验的可行性。1选取成组序贯设计和SCRCT的前提与依据1.1RCT在探索性临床试验中的缺点1.1.1时间和经济的耗费较大RCT的设计虽然可以平衡许多与时间变化相关的及人为观察产生的偏倚，并在一定样本量的基础上，保证试验组与对照组除了治疗措施外的非处理因素具有可比性，但这些特点也决定了RCT耗时长，且在人力财力上花费较大。例如由于随访时问长或安慰剂选用不当都可能导致病例脱落的可能性增大，在慢性且以疼痛为主要临床表现的病例中非常明显。1.1.2个体信息反映的不足RCT能提供干预措施对特定人群的平均效应信息，但这种来自多个个体效应的集合信息却不能说明它适用于任一个体。临床实践中，尤其是慢性疾病的情况下，个体往往对治疗的反应差异较大，而中医药适合于个体化诊疗的特色恰在此类疾病的诊疗时表现出自身优势。因此，RCT个体信息反映的不足在一定程度上限制了中医药的诊疗特性更好地发挥。1.2Ⅱ期临床试验是探索性研究国家食品药品监督管理局在最新颁布的文件指出，Ⅱ期临床试验是“治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。”充分说明新药的临床试验应该体现研究的过程，经历探索的阶段[4]，其中，条文中亦明确Ⅱ期临床试验阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式[5]。把握中药新药Ⅱ期临床试验的质量是中药新药临床研究的一个关键点。而对于极具自身特色的中药新药的研究，在以探索为主要目的的中药新药Ⅱ期临床试验的方案设计中，更不应局限于大规模多中心的RCT[6]。2两种方案的可行性分析2.1成组序贯设计[7]大部分的试验设计都先确定样本量，再收集数据进行统计分析，常常在试验的后期或最后总结时发现问题。传统的序贯设计则在试验前不规定研究对象的数目，把受试者配对后随机分配，每收集一对数据就进行一次统计分析，直到能做出结论就立刻终止试验。20世纪70年代末期有学者提出成组序贯设计的方法，不要求研究对象配对，而是整个试验期间内，每收集一定数量的资料就进行一次期中分析，即在试验过程中，定期对阶段性结果进行监测，一旦获得统计学意义的结论时立即终止试验。以中药新药为例设计一套成组序贯预试验时，根据前期试验确定一个期中分析的周期进行统计学分析。由于成组序贯设计没有预定受试样本量及给药周期，获得统计学意义的结论时立即终止试验，在节省时间和物力的同时，可初步比较新药和对照组用药的疗效差异、了解新药优缺点的大概情况、可能存在的不良反应的信息等，以指导进一步试验方案的改良，如调整药物适应证，重点观察和发现作用较强的指标、可能的不良事件。虽然成组序贯设计的可靠性和说服力有待进一步确定，但其方便性及可行性为临床研究提供了新的选择．在对中药新药的疗效或安全性缺乏认知的阶段，能初步有效地收集相关信息，并以此支持或调整新药下一步临床试验的设计；同时，此设计可适时终止，故能避免严重的经济损失。2.2SCRCT有学者[8]提出因中医药治疗慢性病有优势，且中医的辨证论治思维特点更倾向于个体化诊疗，而SCRCT正是以单个病例自身作为对照，评价某种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗效，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验，其目的是通过反复在同一个体身上进行多次的交叉对照研究，观察患者对某药物及其对照药的反应，对结果做出统计分析，并应用于指导个体病例的医疗护理。SCRCT拥有便于观察、减少个体差异、研究费用低廉的优点，因此，这种试验设计适用于中医药的临床研究，尤其是针对慢性疾病的临床研究。按SCRCT设计中药新药临床试验，通过随机方法安排治疗期和对照期顺序，进行三轮或三轮以上的治疗周期，应用于单个病例的自身对照双盲治疗，治疗期给予受试新药，对照期给予对照用药。注意每一轮治疗之间应有一段“洗脱期”，以消除前一次干预措施残余的影响。虽然SCRCT也有局限性，如基线的可比性、试验的结果的重复性较差，样本小导致假阴性结论的概率增大等，但这种设计的最大的优点在于，既能短时间内比较不同的治疗方案，患者可从试验中直接获益，同时能发挥出中医的个性化诊疗特色，因此可作为中药新药临床试验方案的一个较佳选择。3讨论笔者认为探索性试验作为初期的研究阶段方案设计，不强调精确的统计学结论，其目的是能做到初步的信息收集和分析，尽可能地完善进一步试验的方案设计，在目前临床试验设计及中医药因某些自身特色而存在鱼待解决的问题、同时新药的临床研究过程和结果均充满未知数的情况下，是必要的、可行的。如何完善具体的实施策略，如何在具体情况下对临床方案作合理调整，是临床研究的重要课题。根据中药新药中的具体情况，是否单纯进行成组序贯设计或SCRCT其中一项试验设计，又或者将成组序贯设计和／或SCRCT作为前期试验并随后进行RCT的多试验方案组合，研究者可视具体的情况酌情选择。考虑到中医诊疗思维与西方现代实验思维较大差异，临床研究存在着不少未能完满解决的问题，完全套用西医西药的研究模式并不适合：笔者在参与中药新药11期临床试验的实践中，深切体会到研究者在过程中不能只是按部就班地完成一项试验，而是要使试验方案更完善、更有效率及结论更有说服力。而新药11期临床试验是个探索的阶段，恰恰是缺乏临床信息的阶段，因此，在保证符合相关法规文件的要求的基础上，选取简捷有效的试验方案，尽可能收集必要且可靠的信息，及时反馈到下一步的试验设计和实践中去，对后期临床试验方案的完善、整体操作的顺利实施具有不可忽视的实用价值和指导意义。参考文献：[1]U.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministration.GuidanceofIndustryonComplementaryandAlternativeMedicineProductsandTheirRegulationbytheFoodandDrugAdministration,Draft[EB/OL].[2]杜宝俊．中药新药临床研究方案设计中相关问题探讨[J]．中国临床药理学与治疗学，2005,10(9):1073-1075.[3]李攻戍．中药新药临床试验设计中亟需关注的几个问题[J].中药新药与临床药理，2005,15(2):160-162.[4]崔天红，黄卫平，中药新药Ⅱ期临床试验的认识和体会[J]．中药新药与临床药理，2007,18(2):157-160.[15]邵明立．国家食品药品监督管理局（第28号）[EB/OL]／content_680384.htm.2007-07-11.[6]吴萍，赵学军重视中药Ⅱ期临床试验的探索性研究[J]．中药新药与临床药理，2005,16(2):82-82.[7]李强临床疗效研究[J]．循证医学，2002,2(l):53-64.[8］刘建平．单个病例随机对照试验的设计与应用[J］中国中西医结合杂志，2005,25(3):252-254.