临床IA期肺腺癌淋巴结转移的预测因子

临床IA期肺腺癌淋巴结转移的预测因子背景：目前对于所有的临床IA期肺腺癌选择系统淋巴结清扫还是淋巴结采样尚有争议，因为淋巴结转移的风险尚不清楚。本研究旨在确定临床IA期肺腺癌淋巴结转移的预测因子。方法：对651名接受手术切除的临床IA期肺腺癌患者纳入了回顾性的分析。肿瘤的分类根据CT结果，肺结节被分成三类：非实性，部分实性和纯实性。219名病人接受了PET-CT检查以观察肺病变的最大标准摄取值。由单变量和多变量分析肺门的和纵隔淋巴结转移的临床病理预测因素。结果：肿瘤分为非实性55例(8.4%),部分实性(44.9%),292例和304例纯实性(46.7%)。六十九名患者(10.6%)有淋巴结转移,包括43(6.6%)pN1和26(4.0%)pN2。GGO形态（部分实性或纯实性）、血清CEA水平（升高5ng/ml）、组织学亚型(腺泡显著型，乳头显著型，微乳头显著型,或实性),和最大标准摄入值(5)被确定为淋巴结转移的重要预测因子。结论：肿瘤为部分实性或纯实性，特别是那些癌胚抗原水平超过5微克/分升,最高标准摄入值超过5的临床IA期肺腺癌患者应该进行系统性淋巴结清扫。组织学亚型的术中诊断也许可以帮助确定哪些病人可以不用行系统性淋巴结清扫。CT在肺癌筛查中的应用是更多的早期肺腺癌得以被发现，从而改善了患者的生存。1995年报道的一个随机试验的结果显示，目前IA期非小细胞肺癌的标准治疗是肺叶切除加系统淋巴结清除。但是最近的几个报道显示，大部分为GGO成分的肺腺癌侵袭性很小并且通常预后很好，而部分实性或完全实性的肿瘤出现淋巴结转移的风险更高。在新的非小细胞肺癌的TNM分期系统中也提示部分肿瘤侵袭性小且出现纵隔淋巴结转移的可能性小。既然淋巴结转移的风险在每个个体出现的几率不清楚，那么对于所有的临床IA期肺腺癌选择系统淋巴结清扫还是淋巴结采样就出现了争议。术前和术中评估肿瘤的侵袭性从而判断是进行系统淋巴结清除还是淋巴结采样的方法显然不可取。本研究的目的是确定临床IA期肺腺癌淋巴结转移的预测因素。病人和方法本研究秉承赫尔辛基宣言并遵守中国相关法律，研究计划经过了上海胸科医院的研究机构和伦理委员会认可。因为是回顾性分析，所以放弃了后续病例的引入。病人从2011年1月至2012年12月，先后在上海交通大学上海胸科医院胸外科接受了外科手术治疗的5312名NSCLC患者纳入了回顾性的分析。患者的纳入标准：1、IA期肺腺癌，肺内没有其他结节；2、接受了系统的淋巴结清扫；3、接受了肺段或肺叶切除术。从中我们共筛选出688名IA期肺腺癌患者符合上述入选标准。排除标准：1、CT上考虑有淋巴结转移或者远隔转移（5例）；2、接受过新辅助化疗或者放疗（22例）；3、病前有其他的恶性肿瘤病史（10例）。剩下的651例患者最终纳入研究当中。术前调查所有患者术前在我院进行了增强CT扫描contrast-enhancedchestCT。对于直径小于3cm的肺小结节，我们常规行层厚2mm的薄层CT扫描。在1000至2000Hu的肺窗获得肺的高清晰图像。所有的患者均接受心电图、肺功能、头MRI或CT、骨扫描、腹部CT或超声检查。部分患者接受了PET-CT检查以观察肺病变的最大标准摄取值。因为在中国PET很昂贵，所以只有部分能够负担的病人接受此检查。该项检查的费用为1000到2000美金，对于中国老百姓来说太贵了。没有病人在术前进行活检。外科手术过程所有病人均接受肺段切除或肺叶切除加系统淋巴结清扫。对于临床IA期肺腺癌患者，我们在肺叶切除中可能清除淋巴结之前通常先做肺病灶楔形切除送冰冻病例检查。因为肺功能差，仅做了肺楔形切除的患者没有纳入本研究中。所有病人接受同样的淋巴结清扫方式，按照美国胸外科协会的分类，沿着解剖界限清除2、4、7到12站（右侧）或4到12站（左侧）的所有淋巴组织，清除的原则依据欧洲胸科协会的推荐。每名病人至少清除6站淋巴结，包括肺内、肺门、纵隔淋巴结。放射影像的评估所有的CT扫描结果均由放射诊断科医生和外科医生会诊，会诊的医生并不知道临床表现、外科和病理结果。放射诊断科医生还要复习其他所有的术前放射资料。根据CT结果，肺结节被分成三类：非实性，部分实性和纯实性。非实性的定义为肺内均匀一致的密度增高影但并不模糊血管界限。部分实性定义为肿瘤同时含有GGO和实体的成分。纯实性的定义为肿瘤实体肿瘤且不含有GGO成分。CT上的淋巴结阳性定义为至少有1枚淋巴结的短径超过1cm。病理结果的评估所有术中和术后的病理标本均由病理医生来检查。所有的病理结果重新评估并按照新的分类方法分成亚型：AIS,MIA,LPA,IMA,腺泡显著型，乳头显著型等。淋巴结的病理分期分为pN,pN1和pN2。统计分析记录每名病人的年龄、性别、吸烟史（从不、现在或曾经）、症状（无、咳嗽、呼吸困难、血痰、反复肺内感染、低热、胸痛或胸部不适）、肿瘤大小、GGO形态（非实性、部分实性或纯实性）、CT上的支气管含气征（有或无）、血清CEA水平（正常或升高5ng/ml）。接受PET检查的患者还要记录SUVmax值（5）。单因素分析中，临床病理因素和术后淋巴结转移的关系用χ2检验或Fisher精确检验。通过单因素分析来确定淋巴结转移的预测因子，将所有的显著的危险因素加入到多因素逻辑回顾分析反向研究中。多水平的因素，包括组织学亚型和淋巴结情况，被放到模型中，将他们转换成几个分枝状的指标。做了PET的患者还进行了SUVmax和淋巴结转移的关系的分析。所有的统计学计算均使用SPSS20软件。通过正向和反向的分析，确定这些因素组合的预测值。p值小于0.05则为有统计学显著意义。结果病人情况、影像学和病理发现651名患者(315名男性,336名女性)平均年龄为64.3岁(范围,32到85岁)。肿瘤分类为非实性105例(16.1%),部分实性(41%)267例和纯实性279例(42.9%)。在所有采样651个病人中位数10.3淋巴结站的数量。部分实性肿瘤患者平均数为10.0的淋巴结清扫,混合GGO肿瘤患者10.2和纯实性肿瘤患者10.8。有淋巴结转移69例(10.6%),包括与pN143(6.6%)与pN226(4.0%)。26例pN2患者,20例(76.9%)也有N1水平淋巴结,和6例(23.1%)跳过转移。在189例PET提示肺门和纵隔淋巴结阴性患者中有五名淋巴结阳性患者(2.6%)，在没有行PET的432例患者中淋巴结阳性55例(12.7%)。淋巴结转移预测因素单因素分析表明,肿瘤大小、GGO状态、CEA水平,组织学亚型与淋巴结转移显著相关(表1)。所有非实性肿瘤患者为pN0。部分实性肿瘤9例(3.1%)(6例pN1和3例pN2)，纯实性肿瘤患者60名(19.7%)发现淋巴结转移(37pN1与23pN2)。图1显示了根据组织学亚型的淋巴结状态。所有的AIS、MIA、LPA、IMA腺瘤增生患者都是pN0。这五个细胞类型占肿瘤的21.5%。淋巴结转移中发现乳头显著型的腺癌5例(29.4%),与固体的实性显著型腺癌20例(19.8%),乳头显著型的腺癌13例(19.1%),腺泡显著型腺癌31例(9.5%)。表2根据GGO状态列出了手术和病理结果比较。执行标准叶切除术575例(88.3%),其中包括39pN1和24pN2。肺段切除76例(11.7%),包括4pN1和2pN2。多因素逻辑回归分析,包括肿瘤直径、GGO状态、血清CEA水平和组织学亚型，确定GGO形态（部分实性或纯实性）、血清CEA水平（升高5ng/ml）、组织学亚型(腺泡显著型，乳头显著型，微乳头显著型,或实性)为淋巴结转移的重要预测因子。对行PET检查并评估SUVmax的219病人单因素分析表明，SUVmax与术后淋巴结转移显著相关(p0.001;表4)。多因素逻辑回归分析确定了SUVmax超过5以及GGO状态、血清CEA水平和组织学亚型是淋巴结转移的一个独立预测因子(优势比,3.441;95%置信区间,1.142至8.462;p=0.0176)。在部分实性或纯实性并且CEA水平超过了5ng/mL,SUVmax超过5的肿瘤患者中淋巴结转移率为24.1%。评论2009年的国际肺癌研究协会指南表明,临床IA期肺癌侵袭性可能低于临床IB期[9],但这对于临床IA肺腺癌可能不完全正确。2011年肺腺癌分类指南,基于包括临床、分子、放射和外科方面多学科诊断方法，支持IA肺腺癌的概念分为几个子组指导治疗[11]。纵隔淋巴结清扫或采样造成包括发生心房心律失常、长期肺泡漏气和胸管引流时间长的总发病率为38%,这可能导致住院治疗延长[13]。在选定的病人中如果有可靠地因素可以确定为pN0，系统性淋巴结清扫或采样可以省略[13]。虽然许多先前的研究试图确定这类病人,但这是第一个只包括临床IA期肺腺癌患者的大型研究，根据新的分类评价组织学亚型和淋巴结转移之间的关系。一些以往的研究报道,T1A肺癌并不与纵隔淋巴结转移相关(14、15),虽然也有其他研究报告在这些肿瘤有淋巴结转移[16]。在这项研究中,6.6%的T1A肺腺癌患者(18/273)有淋巴结转移,因此我们认为这些患者应该进行系统性淋巴结清扫或取样。Hattori和他的同事[12]报道,肿瘤直径、纯实性特征、无支气管含气征、血清CEA水平超过5ng/ml和SUVmax超过5是临床IA期肺癌患者淋巴结转移的重要预测因子。SUV的分割标准出自这篇文献。在这项研究中,单因素分析发现肿瘤直径、GGO状态、CEA水平、SUVmax、组织学亚型在临床IA期肺腺癌患者与淋巴结转移显著相关。多因素分析发现GGO形态（部分实性或纯实性）、血清CEA水平（5ng/ml）、组织学亚型(腺泡显著型，乳头显著型，微乳头显著型,或实性)和SUVmax(5)为淋巴结转移的独立预测指标。因为与肿瘤直径相比，GGO形态是淋巴结转移更准确的预测因子，我们认为，单纯肿瘤大小不应该用来指导系统性纵隔淋巴结清扫或取样。这项研究的结果表明,临床IA期肺腺癌比其他阶段的肺腺癌有不同的入侵模式。55非实性肿瘤患者没有发现淋巴结转移。然而,部分实性292例肿瘤患者有9例(3%)和304名纯实性肿瘤有60例(22%)发生淋巴结转移。因此,我们认为部分实性和纯实性的肿瘤患者应该进行系统性淋巴结清扫或取样。Hattori和他的同事[12]报道,所有非纯肿瘤患者为pN0，5.8%的部分实性肿瘤患者和26.6%的实性肿瘤患者有淋巴结转移。我们的结果与这些之前报道发现具有可比性，支持部分实性结节与实性结节在淋巴结转移的风险上有同样一个阈值的观点。Russell和他的同事[19]研究澳大利亚第I到III期的肺腺癌患者的组织学亚型与临床特征之间的关系,发现没有AIS、MIA、LPA或IMA患者发生淋巴结转移,这与本研究的结果是一致的。这些发现表明,组织学分类可以帮助确定大部分临床IA期肺腺癌患者可以省略系统性淋巴结清扫或取样。然而,根据组织学亚型省略淋巴结清扫或取样需要术前或术中明确诊断,这不是当前可用的。据报道冰冻切片检查识别LPA有87.5%的特异性[20],但进行此调查最佳的方法和其他亚型的识别准确率仍不清楚。虽然对纵隔非小细胞肺癌的分期PET优于CT，对临床IA期疾病患者PET比CT的好处是有争议的，因为涉及淋巴结的转移发生率低(21、22)。这项研究的结果表明,临床IA期肺腺癌患者SUVmax超过5是预测淋巴结转移的一个重要因素。在部分实性或纯实性并且CEA水平超过了5ng/mL,SUVmax超过5的临床IA期肿瘤患者中淋巴结转移率为24.1%。在这些病人,不彻底的淋巴结清扫可能导致肿瘤局部复发。这些结果表明，部分实性和实体肿瘤的进一步分类是淋巴结清扫或取样确定最佳适应症的依据。在发生手术并发症几率较低的患者,肺叶切除术与淋巴结清扫可以安全地进行[23]。在低风险患者不全手术切除不行淋巴结清扫时应该非常小心,特别是对于薄层CT显示为部分实性或纯实性肿瘤。本研究回顾性收集的数据是有限的。因为PET在中国有限的利用率，缺乏所有患者SUVmax值与其他常规行PE