临床医师必须掌握的常用化疗药物主要副作用及处理原则(附WHO分级标准)

临床医师必须掌握的常用化疗药物主要副作用及处理原则（附WHO分级标准）由于近年来肿瘤化疗的患者急剧增多，各种化疗药物均对生长活跃的组织有毒性作用，都有不同程度的骨髓抑制及消化道反应等。为了临床医师能及时准确的发现、处理这些不良反应及副作用，笔者概况出下表需要特别注意的副作用及防治方法（附WHO分级标准），仅供同行参考。药物名称常用缩写主要副反应环磷酰胺CTX骨髓抑制出血性膀胱炎、心肌炎、肺纤维化、中毒性肝炎异磷酰胺IFO出血性膀胱炎骨髓抑制顺铂DDP肾脏毒性、消化道反应、耳毒性、神经毒性卡铂CARBO骨髓抑制米托蒽醌Mx心脏毒性、骨髓抑制氨甲蝶呤MTX肾毒性、肺纤维化、口腔溃疡阿糖胞苷Ara-C肝损害（但腹腔化疗会减轻）博来霉素BLM肺纤维化平阳霉素PYM肺纤维化泰素（紫杉醇）TAXOL过敏、心脏传导障碍、末梢神经炎、骨髓抑制、外周神经毒性、脱发长春新碱VCR末梢神经炎，外渗皮肤损害5-氟尿嘧啶5-FU腹泻（菌群失调---难辩）；•食欲减退、恶心呕吐、口腔炎、腹痛、腹泻、严重者血便、肠粘膜脱落，以及肠穿孔。阿霉素ADM心脏毒性、骨髓抑制、脱发鬼臼素（足叶乙甙）VP-16骨髓抑制和美新TOPO骨髓抑制1、丝裂霉素MMC；•骨髓抑制：4－6周最明显2、博莱霉素BLM；•毒副作用：肺毒性：肺炎样症状、肺纤维化，皮肤反应：指趾关节皮肤肥厚，色素沉着。发热：38度左右，可自行消退。3、新一代铂类，包括：奥沙利铂、络铂、奈达铂高发生率不良反应有：周围神经毒性、骨髓抑制、腹泻经对症处理、减量、停药，基本可控制4、长春瑞宾NVB：从外周静脉给药时，刺激大，静脉炎发生率高，切勿外渗。周围神经毒性：腱反射消失、指、趾麻木、四肢疼痛、肌肉震颤。骨髓抑制：主要为中性粒细胞减少，但无剂量累积毒性。5、依立替康：1）急性反应：乙酰胆碱综合征，表现为多汗、多泪、唾液分泌增多、视物模糊、痉挛性腹痛、“早期”腹泻；在用药24小时内出现，多可自行缓解，严重者给阿托品治疗；恶心呕吐常见。2）亚急性反应：延迟性腹泻，剂量限制毒性，用药24小时后出现，水样便，可带血，发生率80%~90%，严重者占39%；大剂量易蒙停有效；骨髓抑制明显，亦为剂量限制毒性。6、托泊替康：骨髓抑制明显；4度血小板降低发生率达26%，中位持续时间为5天，血小板降低至最低中位发生时间为15天。7、草酸铂L－OHP：外周神经毒性：感觉迟钝、异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常。与依立替康合用可发生胆碱能综合征（腹痛、唾液分泌过多等）危险，阿托品可以预防。护理措施：------四禁•禁止用N.S稀释•禁止用冰水漱口和冷食•禁止与碱性药物或溶液配伍输注•制备药液及输注时避免接触铝制品、避开离子8、掌握化疗药物的正确溶酶，保证药物有效性用N.S稀释的药物：氮芥、CTX、VDS、BLM、喜树碱、VP－16、DDP用G.S稀释的药物：MTX、CBP、草酸铂、秋水酰碱、THP、光辉霉素、抗癌锑等。需要避光的常用药物：DTICMMC放线菌素D、光辉霉素、秋水仙碱、喜树碱、长春碱类需冷藏的常用药物：在2－8度以下冰箱内保存：CCNU、ME－CCNU、长春花碱（VLB）、VDS、NVB、紫杉醇、泰索帝、DTIC低温保存：去甲氧柔红霉素、门冬酰胺酶一、骨髓抑制骨髓抑制明显的药物：•紫杉类：紫杉醇、多西紫杉醇•长春碱类：长春地辛、长春瑞宾•足叶乙甙及替尼泊甙•亚硝脲类：卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲•卡铂•蒽环类1、白细胞抑制：白细胞下降多开始于停药后一周左右，至10左右达到最低点，在低水平维持2～3日，即开始回升，历时7～10日后可恢复至正常；一般I度和II度的白细胞抑制不需处理，多可以自然恢复，且不会影响下个疗程的化疗；通常III度和IV度的白细胞抑制需要积极的处理。2、血小板抑制：血小板的下降比白细胞晚，但是回升非常快；目前没有非常的好的药物治疗血小板下降；I度和II度的血小板的抑制无需处理；III度和IV度的血小板抑制需要积极地处理；二、消化道症状：胃肠道反应明显的药物：1、顺铂、氮芥、大剂量美法兰、氮烯咪胺、环磷酰胺、放线菌素D、氟尿嘧啶及其衍生物恶心呕吐较明显；2、氟尿嘧啶及其衍生物、大剂量巯嘌呤、美法兰、依立替康常有腹泻，严重者会导致死亡；3、麻醉药物常有便秘；4、长春碱类偶可发生麻痹性肠梗阻。一）、恶心、呕吐的处理：恶心、呕吐是最常见的化疗反应之一；控制化疗导致的恶心和呕吐非常重要；初次化疗的恶心和呕吐的控制非常重要，它直接关系到以后化疗反应的轻重；一般来讲晚上的呕吐应该较白天轻；严格计算出入量，注意水电解质平衡；引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类⑴极高度致吐药：呕吐发生率达90～100%，如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺(≥1000mg/m2)等。⑵高度致吐药：呕吐发生率为60～90%，如亚硝脲类、多柔吡星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺(≤1000mg/m2)、甲基苄肼等。⑶中度致吐药：呕吐发生率为30～60%，如异环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺等。⑷低度致吐药：呕吐发生率为10～30%，如博莱霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。控制方法：1、灭吐灵/安定：灭吐灵是最常用的、原始的止吐方法，单独应用效果一般，但是如果加大灭吐灵的量止吐效果会提高，但是随着灭吐灵剂量的增加，越来越易发生椎体外系的症状。所以，为了减轻锥体外系症状，在应用灭吐灵的同时加用安定，效果会更好；尤其是将灭吐灵10-20mg+安定10mg+200ml生理盐水静脉滴注时效果最佳。对于一般的化疗药物来讲，这种制图药物的配伍基本够用；2、5-HT3受体拮抗剂：主要机理是在外周和中枢与化疗药物竞争5-HT3受体，从而达到止吐目的；常用的药物包括凯特瑞、枢复宁、恩丹西酮、枢丹、欧贝等；3、冬眠：以上的止吐效果不好时，可以应用冬眠疗法；1/3冬眠I号，im，6-8小时可以重复给药；二）、腹泻：化疗当中不常见；个别的药物可以引起腹泻：5-FU、紫杉醇、广谱抗生素；5-FU引起腹泻的原因是由于其抑制了肠道内数量最大的细菌------大肠杆菌的生长，进一步引起那些对于这种药不敏感的细菌的生长，最常见的是难辨梭状芽孢杆菌（难辨）；个别人应用紫杉醇后也引起的腹泻，但是其原因不明；给予活菌制剂，增加肠道内阴性杆菌的数量：整肠生；高度怀疑伪膜性肠炎时，千万不能给予止泻药，这样会加重肠道的中毒症状；可以给予万古霉素0.25g，每日3次口服；也可给予灭滴灵口服；注意维持水电解质平衡；三）便秘与有神经毒性的化疗药有关：长春花生物碱、VP-16、DDP；•多食蔬菜、水，高纤维饮食开塞露纳肛三、口腔溃疡：口腔溃疡是消化道溃疡的一种表现形式；标志着其他部位的消化道也已经发生溃疡；用药5～6日后开始出现，至停药一周左右，逐渐愈合；抗代谢类药物所致的溃疡多发于唇颊粘膜。严重者可延及咽部、食道以至肛门，少数可波及阴道口及尿道；更生霉素所致的溃疡，多在舌边及舌根，溃疡深、疼痛重；常用的化疗药中，以MTX及更生霉素发生的口腔溃疡最多且重，5-FU、VP-16次之；处理：口腔护理：高压生理盐水冲洗溃疡的局部，去除表面的分泌物和坏死组织，局部上药；多讲话有利于溃疡的痊愈；注意体温变化；注意局部感染灶感染恶化，成为全身感染的基础；及时应用抗生素，尤其是一些针对厌氧菌感染的抗生素；四、药物外渗：药物外渗易引起皮肤损害的药物：各种植物类化疗药，如VCR、VP-16、Taxol、Topotecan；抗生素类化疗药，ADM、EPI、BLM、ACT-D；抗代谢药物，5-FU、MTX；最易引起皮肤损害的药物是蒽环类药物（ADM、EPI），当然也是最严重的；一旦发生药物外渗，局部封闭：普鲁卡因+生理盐水，局部封闭；普鲁卡因+生理盐水+地塞米松，局部封闭；冰袋冷敷局部；五、脱发：最容易发生脱发的药物是抗生素类化疗药，如更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博莱霉素、平阳霉素，另外，抗代谢类药物以及植物碱类化疗药液易发生脱发，如泰素、紫素、VP-16、VCR等；脱发是化疗期间最常见的副反应；目前没有更好的处理脱发的方法；对于患者更加重要的是心理治疗；让患者明白化疗停止后会长出非常好的头发，至少不比以前差的头发；六、末梢神经炎：周围神经：草酸铂、长春碱类、紫杉类、足叶乙甙及替尼泊甙中枢神经：异环磷酰胺、氟尿嘧啶可出现小脑共济失调周围神经毒性为可逆性，严重者需及时停药,补充大剂量维生素可能可以减轻化疗间歇时给予B族维生素有利于末梢神经症状的减轻；严重的末梢神经炎是停化疗的指征；七、心脏毒性：蒽环类药物（阿霉素ADM、表阿霉素EPI）；阿霉素和表阿霉素对于心肌有影响，而且这种影响很久不会消失，是剂量限制性毒性反应；主要的影响表现为心肌收缩力受影响，最常见的左室射血分数的下降，严重时为充血性心力衰竭，有些患者甚至在停化疗后一段时间内发生心力衰竭；本类药物具有终身剂量：阿霉素：国际上一般认为其终身剂量为400mg/m2，我国没有进行过此药物的毒性研究，但是目前暂且定位总量400mg.；表阿霉素：国际上一般认为其终身剂量为900-1000mg/m2，我国也没有相关毒性的研究，目前我们采用的标准和国际上相同；心脏的检测方法：超声心动图检查；左室射血分数不应该低于60%-------绝对标准；和上次化疗相比左室射血分数下降不超过20%-------相对标准；紫杉醇药物（泰素、特素、紫素等）对心脏的传导系统有影响，主要表现房室传导阻滞、心律失常等；化疗期间定要心电监测。大剂量环磷酰胺可引起心肌炎,与蒽环类联合毒性加重；Ø临床表现为：活动后胸闷、气急，心包积液、心力衰竭(可在停药后几周内发生)等；心电图改变:T波低平或倒置,ST段下降,各种心率失常,出现持续的QRS波低电压是心脏毒性较特异的表现；右雷佐生（ICRF-187）有较好疗效八、肾功能损害：DDP：对于肾脏影响最大，主要是对于肾小管的损伤，在某种意义上来讲是不可逆的，而且在理论上来讲，无休止的应用顺铂化疗是会导致肾小球损伤，最后引起肾衰。目前保护肾功能、减轻肾毒性的最有效的措施是阿米福丁，但是价格昂贵是其主要的缺点。目前相对应用较多的措施是水化、高张盐水，提高血液循环的氯水平。GFR或肌酐清除率60%时化疗需要慎重。异环磷酰胺：出血性膀胱炎是其引起的最严重的副反应，是停止化疗的指征；出血性膀胱炎患者以后膀胱的容量受影响，甚至有报道晚期膀胱癌的发生机会会增加；化疗期间必须每天检查尿常规（有无血尿）；Mesna对于防止发生出血性膀胱炎方面非常有效。Mesna的应用方法是异环磷酰胺每日量的20%，ivdrip,每4小时用一次，共三次/每日。九、肝损害：急性肝损害（轻微），通常发生于化疗结束后1-2周，一般不严重；表现为肝酶升高、胆红素升高，有时伴有黄疸；治疗主要包括：停化疗或推迟化疗（一般1周多会恢复）；给予保肝药物（肝泰乐、甘力欣、泰特等）；给予降酶药物（联苯双酯）；也可以给予极化液（对于黄疸有利）；治疗后一周复查肝酶水平，正常既可以恢复化疗；十、听神经损伤：最容易引起听神经的损伤的化疗药物是顺铂；出现听神经损伤时是停该种化疗药化疗的指征；如果患者有这方面主述，应该立即请耳鼻喉科会诊，必要时进行听力试验；顺铂化疗时一般情况下不提倡积极用速尿，因为此时速尿可以加重顺铂对于听神经的损伤；十一、肺纤维化：容易引起肺纤维化的药物：博莱霉素、平阳霉素、大剂量卡氮芥、大剂量环磷酰胺、吉西他滨等博莱霉素和平阳霉素最易引起肺纤维化；但是目前已经非常少见；肺纤维化是其最严重的化疗副反应，是剂量限制性毒性；激素治疗可能有效WHO急性和亚急性毒副反应分度标准器官和系统分度0度1度2度3度4度血液系统血红蛋白（g/dl）≥11.09.5~±10.98.0~9.46.5~7.9＜6.5白细胞（×109/L）≥4.03.0~3.92.0~2.91.0~1.9＜1.0粒细胞（×109/L）≥2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9＜0.5血小板（×109/L）≥10.07.5~9.95.0~7.42.5~4.9＜2