临床常用血脂检验项目应用评价.

临床常用血脂检验项目应用评价复旦大学附属中山医院潘柏申•心血管病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一•在工业化国家里，约40%的死亡由心血管病所引起，这也是导致瘫痪和早死的主要原因•在我国，心血管病也正在成为威胁人民健康的头号“杀手”•心血管病在出现明显临床症状前的数十年中可以没有显著的表现，而随着动脉粥样硬化的发展逐步表现出不稳定型心绞痛、心肌梗死等一系列严重的症状•临床一直希望找到一些检测项目来预示心血管病发生的危险性•血脂代谢异常是动脉粥样硬化性心血管病的重要致病因素•了解体内血脂状况的检测项目因而成为临床医学检验中的重要检测内容•随着生活习惯（特别是饮食习惯）改变等多种因素的影响，血脂代谢异常的患者增多，在判断有无血脂代谢异常、监测调脂治疗后血脂变化等方面，血脂检测越来越受到关注临床常用的血脂检测项目•总胆固醇•甘油三酯•脂蛋白HDL、LDL、VLDL、Lp(a)•载脂蛋白ApoA、ApoB、ApoC、ApoE以及它们的一些亚类等不同血脂项目的检测•分别从不同的侧面了解体内血脂的合成、代谢情况•对于临床诊断、治疗和研究都具有很大的价值•这些血脂项目的临床应用价值有哪些不同？•应该如何根据循证医学的研究结果科学合理地选择血脂检测项目？•血脂项目的检测结果应该如何分析和评价？这些正在成为临床心血管病专家、临床检验医学专家和有关学术团体密切关注的问题•早在1970年代早期，美国提出了血脂异常与心血管病关系密切的设想，这一设想是建立在大量的动物模型、流行病学、遗传学、病理生理学及临床干预实验的基础上•在众多的血脂异常检测项目中，最早被重视并应用的是血清总胆固醇一、总胆固醇一、总胆固醇•美国国立卫生研究院（NIH）于1970年起进行了一系列设计良好、大范围、双盲随机的治疗冠脉事件的临床实验•1984年发布的研究结果表明，成年男子胆固醇每降低8.5％，冠脉事件的发生率可以降低19％（p0.05）•如何判断胆固醇水平？一、总胆固醇美国人群胆固醇合适水平的建立方法⑴检测方法学标准化后的人群调查⑵根据流行病学及临床实验的资料确立的百分位点一、总胆固醇美国人群胆固醇合适水平的建立•1976年～1980年进行的NHNES对美国人群的胆固醇水平进行了调查，得出了美国人群胆固醇水平分布的百分位值•专家们推定，约四分之一的美国成年人处于临界高危的状态，约十分之一存在冠脉疾病发病的高风险一、总胆固醇美国人群胆固醇合适水平的建立•人群胆固醇水平的第75百分位值～第90百分位值[5.17～6.18mmol/L（200～239mg/dl）]定义为临界高危•高于第90百分位值[≥6.18mmol/L（239mg/dl）]定义为高危人群一、总胆固醇•NCEP于1988年发布ATPI中采用了判断血清总胆固醇的这一标准。直至2002年发布的ATPIII，这一标准始终未变•1997年的我国“血脂异常防治建议”也采用总胆固醇≤5.17mmol/L（200mg/dl）为合适水平，但提出我国人群中≥5.69mmol/L（220mg/dl）为高危水平一、总胆固醇•胆固醇检测的初级参考方法和初级参考物质分别为NIST的ID-MS法和SRM911b纯化胆固醇•次级参考方法和次级参考物质分别为CDC的Abell-Kendall法和NIST的SRM909，SRM1951a一、总胆固醇•ATPIII对于总胆固醇的检测要求为CV≤3％；偏倚≤3％；总误差≤8.9％•我国的要求与之相同二、脂蛋白二、脂蛋白•致动脉粥样硬化的颗粒数总数是冠状动脉硬化危险因素中最重要的•各种脂蛋白中这些颗粒总数决定了附着于动脉壁的几率•致动脉硬化的脂蛋白在血脂中比例因人而异，因此血脂水平并不自动等于脂蛋白颗粒数二、脂蛋白1．低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）•LDL是非均相的多分散组份，其密度在1.006～1.063kg/L间，主要结构蛋白为ApoB-100•LDL颗粒含血清中总胆固醇的约70%•LDL-c水平与冠脉疾病关系密切•NCEP一直将LDL-c作为降脂治疗首要目标二、脂蛋白•高胆固醇血症本质上就是LDL-ch高于75th百分位值（ATPIII的定义）•血中的胆固醇的量并不是最主要的，致动脉粥样病变、损伤血管壁的颗粒数才是重要的•LDL颗粒数取决于血中LDL生成速率和被清除速率二、脂蛋白1．低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）•许多研究将LDL分为简单两类：①大而有浮力的LDL颗粒（LB-LDL），富含胆固醇；②小而致密LDL颗粒（SD-LDL），含胆固醇较少•虽然SD-LDL含胆固醇较少，但致动脉粥样病变的能力却不亚于LB-LDL二、脂蛋白1．低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）•SD-LDL颗粒小，更易进入动脉壁，更易与动脉壁上的糖蛋白结合•SD-LDL更易氧化•SD-LDL更易引起血栓形成和炎症反应，使血管内壁损伤二、脂蛋白1．低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）•现在认为至少可分为三类：①极大LDL颗粒（LDLI）；②大LDL颗粒（LDLII）；③小LDL颗粒（LDLIII）•每个人只是某一时刻其中的一种占主要•低危险性个体的LDL颗粒数低于平均数，主要是LDLII•高甘油三酯、高ApoB血症主要是LDLIII颗粒多LDL-c医学决定水平[mmol/L(mg/dl)]ATPIATPIIATPIII无冠心病有冠心病合适水平＜3.37（130）＜3.37（130）＜2.59（100）＜2.59（100）接近理想2.59～3.34(100～129)增高边缘3.37～4.13(130～159)3.37～4.13(130～159)3.37～4.13(130～159)增高＞4.14（160）＞4.14（160）＞3.37（130）4.14～4.89(160～189)很高≥4.91(190)二、脂蛋白LDL-C的应用中提出的一些新观点•高度危险病人推荐治疗目标LDL-c＜2.59mmol/L（100mg/dl）,危险程度更高时的治疗目标＜1.81mmol/L（70mg/dl）•当高度和中度危险病人接受治疗时，其治疗强度应保证LDL-c下降30～40％二、脂蛋白LDL-C的应用提出的一些新观点•中度和高度危险病人存在生活方式相关的危险因素（如肥胖、代谢综合症、甘油三酯增高）时，无论LDL-c水平如何，都要通过改变生活方式来调整这些危险因子二、脂蛋白•LDL-c检测还没有初级参考方法和初级参考物质•NCEP推荐CDC的b定量法为次级参考方法•甘油三酯＜4.52mmol/L（400mg/dl）时Friedewald法准确性较好•常规检测LDL-c可使用Friedewald法计算或均相法检测二、脂蛋白•ATPⅢ推荐使用均相法检测LDL-c•NCEP推荐的LDL-c的检测要求为CV≤4％；偏倚≤4％；总误差≤12％•我国的要求与之相同二、脂蛋白2．高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）•HDL是一组异质性的、多分散组分的颗粒，是脂蛋白中密度最高、体积最小的颗粒。密度在1.063～1.21kg/L之间•HDL-c与冠心病发病有密切的、独立的负相关性；HDL-c每下降0.26mmol/L(10mg/dl),CAD的危险性可增加2～3%二、脂蛋白2．高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）•ATPⅠ对HDL-c检测值未做规定•ATPⅡ则推荐所有的人在初筛试验中都要作HDL-c的检测，并提出HDL-c＜0.91mmol/L（35mg/dl）是“高危险性”；≧1.55mmol/L（60mg/dl）是“保护性”二、脂蛋白2．高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）•ATPⅢ将HDL-c高危险性水平从原来的＜0.91mmol/L（35mg/dl）提高到＜1.03mmol/L（40mg/dl），这将使更多人得到及时的干预和治疗二、脂蛋白•HDL-c检测也还没有初级参考方法和初级参考物质•NCEP推荐超速离心或肝素-MnCl2沉淀-Abell-Kendall为次级参考方法•胆固醇参考方法实验室网络（CRMLN）指定硫酸葡聚糖-MnCl2沉淀-Abell-Kendall法为比较方法•我国1995年推荐使用磷钨酸-镁沉淀法•目前实验室的常规检测方法为均相检测法二、脂蛋白•ATPⅢ对HDL-c的检测要求为＜1.08mmol/L（42mg/dl）时SD≤0.04mmol/L（1.7mg/dl）；≥1.08mmol/L（42mg/dl）时CV≤4%；偏倚≤5％；总误差≤13％•我国对HDL-c的检测要求与之相同二、脂蛋白3．非高密度脂蛋白胆固醇（Non-HDL-c）•其它富含甘油三酯的脂蛋白(TGRLP)[极低密度脂蛋白(VLDL)，中间密度脂蛋白(IDL)]事实上也参与了动脉粥样硬化的过程•ATPⅢ将Non-HDL-c定义为降脂治疗的第二目标，适用于LDL-c达到治疗目标后而甘油三酯依然高[≥2.26mmol/L(200mg/dl)]的人群二、脂蛋白•VLDL-c+IDL-c+LDL-c=Non-HDL-c•计算公式：Non-HDL-c=总胆固醇－HDL-c•Non-HDL-c计算公式中不包括甘油三酯，不受饮食因素影响，不一定需要空腹检测•总的不精密度仅由总胆固醇和HDL-c两个项目的不精密度构成，较计算法LDL-c的不精密度小，更便于临床应用ATPⅢ的降脂治疗目标[mmol/L(mg/dl)]心血管病危险状态第一目标LDL第二目标Non-HDL-c冠心病，其他动脉硬化病，糖尿病及估计10年内冠心病事件危险≥20%者2.59(100)3.36(130)有多项危险因素，估计10年内冠心病事件危险≤20%者3.36(130)4.14(160)没有或只有1项危险因素4.14(160)4.91(190)二、脂蛋白4．极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-c）•VLDL中胆固醇约10～25%，ApoB含量相对固定•VLDL颗粒大于IDL和LDL，相对不易进入动脉血管壁三、载脂蛋白三、载脂蛋白•脂蛋白往往是多组分，异质性的，很难确认究竟是脂蛋白哪一种组分是真正致动脉粥样硬化的、在粥样硬化过程中的变化如何。流行病学无法给出一个明确的答案•载脂蛋白作为脂蛋白中的蛋白成分，既易于检测又不受饮食因素影响，而且直接参与动脉粥样硬化过程，所以载脂蛋白检测日益受到重视三、载脂蛋白1．载脂蛋白B（ApoB）•ApoB是VLDL、IDL和LDL的主要结构蛋白，是LDL受体间接内吞LDL颗粒的配体•ApoB的LDL受体结合位点的突变会导致ApoB100配体缺失，这是高胆固醇血症和冠心病的早期特征•血清ApoB浓度对于冠心病发病率及冠脉粥样硬化的严重性有着非常强的预示能力三、载脂蛋白•一分子LDL、VLDL﹑IDL及脂蛋白Lp（a）颗粒中基本上都只含有一个分子ApoB100•ApoB100在各种脂蛋白中的比例各不相同•一分子乳糜微粒或乳糜残粒中基本上都只含有一个分子ApoB48•临床检测的ApoB是ApoB100和ApoB48之和三、载脂蛋白•90%以上的ApoB与LDL颗粒相关，如果血脂中的LDL颗粒数恒定，LDL-ch可以代表全部LDL危险性•虽然一分子LDL只含有一个分子ApoB，但不同LDL颗粒中的胆固醇含量各不相同脂蛋白颗粒多达70%LDL-C=100mg/dLLDL-C=100mg/dL检测LDL胆固醇对LDL颗粒估计的局限性在LDL-c水平相等时，含有小LDL的较含有大LDL颗粒的内含的颗粒数要多70％LDL颗粒大小的影响小LDL大LDL胆固醇平衡Circulation三、载脂蛋白•检测ApoB成为目前估计动脉硬化病变颗粒数最好的方式•ApoB可以代表除HDL以外的脂蛋白颗粒总数，即Non-HDL-c水平与ApoB水平的高低变化相关性良好•血清总ApoB水平与冠心病的发生及发病严重性之间存在高度相关三、载脂蛋白•近年来的研究对于ApoB的应用有了新的认识及进展•2002年Miremadi等研究表明在他汀类药物治疗效果观察中ApoB要优于LDL-c•2003年Pischon等对18225位男性病人的随访研究表明，ApoB是冠心病的强有力的预示因子，其预示能力要优于LDL-c三、载脂蛋