大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识

大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识上海交通大学附属第一人民医院陈宇清目录大环内酯类药物概述大环内酯类的抗菌外作用及其机制抗菌外作用的临床应用长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项第一章：大环内酯类药物概述按功能分类大环内酯类家族酮内酯类抗菌药非抗菌性大环内酯类毒性大环内酯类主要用于分枝杆菌的治疗用作免疫抑制剂或免疫调节剂，与环孢素作用相似用于治疗对大环内酯类抗生素耐药菌引起的呼吸道感染大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素的作用常用于治疗肺炎链球菌等革兰氏阳性菌以及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道感染和软组织感染对嗜肺军团菌、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、幽门螺杆菌（克拉霉素）、以及部分立克次氏体也有效优势：抗菌谱较青霉素广，通常不会导致变态反应按化学结构分类大环内酯类抗生素14元环大环内酯类15元环大环内酯类16元环大环内酯类螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等以半合成的阿奇霉素为代表药物包括克拉霉素、红霉素、罗红霉素、地红霉素等酒霉素等12元环大环内酯类对中性粒细胞、吞噬细胞具有良好渗透性、抑制中心粒细胞的浸润、提高自然杀伤细胞的活性、抑制中心粒细胞弹性蛋白酶的产生、抑制中心粒细胞产生过多的氧自由基、抑制白介素-1和白介素-8等细胞因子的产生、抑制淋巴细胞增值活化、促进巨噬细胞分化大环内酯类抗生素的作用抑制细菌外毒素或酶的生成、抑制绿农杆菌等生物膜的形成抑制支气管粘液的分泌、促进支气管上皮细胞的纤毛运动、抑制呼吸道上皮的离子转运、促进胃肠道的运动、提高血小板凝聚活性等对机体的其他作用大环内酯类抗生素对炎症和免疫细胞的作用对细菌的作用第二章：大环内酯类的抗菌外作用及其机制目录大环内酯类药物概述大环内酯类的抗菌外作用及其机制抗炎作用调节气道分泌免疫调节相关抗微生物效应糖皮质激素节省效应抗病毒效应抗菌外作用的临床应用长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项大环内酯类化合物抗炎的潜在机制抗炎作用（1）细胞因子IL-8（CXC趋化因子）对中性粒细胞有强烈的趋化作用大环内酯类可减少起到局部IL-8生成，抑制中性粒细胞在气道上皮的募集红霉素或罗红霉素：抑制铜绿假单胞菌感染的慢性气道炎症患者、DPB患者体内IL-8的释放克拉霉素：降低难治性哮喘患者气道IL-8水平，减少中性粒细胞浸润，抑制人类单个核细胞IPS诱导的IL-8释放红霉素和克拉霉素：抑制正常人和慢性气道炎症患者支气管上皮细胞IL-8mRNA及蛋白的表达红霉素和阿奇霉素：抑制特应质患者嗜酸粒细胞释放IL-8红霉素：抑制LPS诱导的人类支气管上皮细胞释放IL-6、IL-8和sICAM-1135阿奇霉素：抑制TNF-amRNA和蛋白水平，抑制NF-B和Sp-DNA结合活性，从而阻止中性粒细胞向肺内募集抗炎的“双效反应”14和15元环大环内酯类急性期慢性期减轻气道损伤抑制细胞因子激活中性粒细胞杀灭病原菌抗炎作用（2）粘附因子粘附分子对中性粒细胞及其炎性细胞移行到气道至关重要罗红霉素：显著降低DPB患者外周血中性粒细胞表面整合素Mac-1（CD-11b/cd18）的表达，进而减少BALF中性粒细胞的数量红霉素：通过下调整合素CD-11b/cd18、L-选择素和ICAM-1的表达抑制中性粒细胞的募集在博来霉素诱导的肺损伤模型中，14元环大环内酯类可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表达和中性粒细胞肺浸润抗炎作用（3）炎性细胞大环内酯类抗生素对炎性细胞的作用炎性介质活性氧簇（ROS）细胞凋亡Eg:克拉霉素和阿奇霉素可以促进肺泡巨噬细胞吞噬凋亡的上皮细胞和中性粒细胞，有利于炎症反应的清除Eg：红霉素可通过PKA依赖途径刺激内皮细胞一氧化氮合物（e-NOS）合成，还可以抑制肺泡巨噬细胞表达诱导型NOS（IHOSt）Eg:哮喘患者经克拉霉素治疗后，其痰液中性粒细胞弹力蛋白酶和MMP-9水平均降低趋化反应细胞分化Eg:长程红霉素可降低DPB患者BAL中的中性粒细胞数量和趋化活性抗炎作用（4）气道上皮细胞粘附分子对中性粒细胞及其炎性细胞移行到气道至关重要罗红霉素：显著降低DPB患者外周血中性粒细胞表面整合素Mac-1（CD-11b/cd18）的表达，进而减少BALF中性粒细胞的数量红霉素：通过下调整合素CD-11b/cd18、L-选择素和ICAM-1的表达抑制中性粒细胞的募集在博来霉素诱导的肺损伤模型中，14元环大环内酯类可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表达和中性粒细胞肺浸润第三章：抗菌外作用的临床应用目录大环内酯类药物概述大环内酯类的抗菌外作用及其机制抗菌外作用的临床应用弥漫性泛细支气管炎慢性鼻-鼻窦炎支气管扩张肺囊性纤维化重症哮喘预防AECOPD其他作用长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项弥漫性泛细支气管炎（DPB）存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病；炎症病变呈弥漫性分布并累及细支气管和呼吸性细支气管壁的全程；无明显性别差异，40~60岁为发病高峰；80%以上患者有慢性鼻窦炎或既往史；通常发病缓慢，较隐匿。常见的三大症状为咳嗽、咳痰及活动时气短；典型病例经X线和HRCT即可诊断，临床和影像学改变不典型者，需取肺组织活检；治疗1）早期治疗效果较好，因此一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酯类抗生素进行治疗；2）药物的选择及每日剂量：|方案一：|红霉素（EM）400mg/600mg每日口服。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择方案二。|方案二：|克拉霉素200mg/400mg每日口服；（备注：国内克拉霉素剂型为250mg）或罗红霉素150mg/300mg每日口服；|注：十六元环大环内酯类抗生素对DPB治疗无效。疗效评估及疗程①应用大环内酯类抗生素治疗2~3个月即可见到明显的临床疗效，建议疗程至少为6个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少2年的持续治疗；②经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定、日常活动无明显受限，则可结束治疗；③如果停止治疗后病情反复，则需重新开始治疗；④对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果应用红霉素治疗有效，则建议疗程应在2年以上；慢性鼻-鼻窦炎（CRS）鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症；临床症状：鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等；病程超过12周；成人发病率约为5~15%；分型：伴有鼻息肉（CRSwNP）和不伴有鼻息肉CRSwNP两型；治疗治疗方法有短程抗菌药物治疗、糖皮质激素治疗、鼻腔冲洗及手术治疗等，但仍有超过30%的患者症状难以控制；针对致病因素采用综合治疗可以有效提高慢性鼻-鼻窦炎的疗效；致病因素：细菌→形成生物膜和超抗原→对免疫应答和抗菌药物治疗有着很高的耐受（药）性；克拉霉素能显著抑制成熟的葡萄球菌生物被膜，同时具有抗感染、抗炎、免疫调节、抑制黏液分泌等作用；欧洲指南推荐欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南（EPOS2012版）指出长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎，可以取得等同于手术或应用糖皮质激素的疗效；因此，推荐该类药物用于CRSsNPC且LgE正常的患者（A级推荐），治疗CRSwNP（C级推荐），而未推荐其他抗生素；中国指南推荐中国CRS诊断和治疗指南（2012年版）指出：14元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用，主要用于CRSsNP、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸粒细胞增多、lgE值正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者；推荐小剂量大环内酯类药物（常规剂量的1/2）长期口服，疗程不少于12周。以克拉霉素为例，可考虑选择250mg/d治疗至少12周。鼻内镜手术后不常规使用大环内酯类药物，如果术后4周以上的鼻粘膜仍呈持续性充血、肿胀并伴有脓性分泌物，也可以考虑使用；支气管扩张症（BE）由多种原因引起的支气管壁结构破坏，并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生肺部化脓性感染；临床表现以反复或持续的咳嗽、咳痰、咯血为主要特点；高分辨率CT是确诊BE的重要方法；治疗感染与炎症是介导BE发生发展的主要因素，因此治疗以抗菌与对症治疗为主，治疗目的是确定并治疗基础疾病以阻止疾病进展，维持或改善肺功能，减少急性加重次数；大环内酯类抗生素因同时具备抗菌与免疫调节的双重特性，其对BE的治疗作用越来越受到重视；研究证实，长期使用大环内酯类（如克拉霉素）治疗BE能抑制多种炎症因子表达，抑制气道黏液分泌；肺囊性纤维化（CF）致死性常染色体隐性遗传病，白种人多见，国人CF个例报道逐渐增多；主要病理基础是粘稠分泌物堵塞支气管以及继发性感染，主要表现为气道阻塞和反复支气管感染；治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染；治疗大环内酯类抗生素治疗CF的疗效；抗炎及免疫调节；减少气道粘液分泌，改善气道阻塞；抑制促炎转录因子，减少炎症因子表达；改善CF患者肺功能，减少CF急性发作等；对临床上确诊的CF患者，可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素，如克拉霉素250mg/d，疗程2周-1年；重症哮喘哮喘的典型特征是气道内嗜酸性细胞增多；重症哮喘：即使使用大剂量吸入激素联合长效支气管扩张剂等控制药物治疗仍不能获得良好的哮喘控制的情况；一些小样本的研究显示，中性粒细胞增多的哮喘对激素治疗的反应性较差；治疗大环内酯类抗生素兼有抗菌和抗炎效应，尤其对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用，同时还有免疫调节作用；中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的“难治性哮喘诊断与处理专家共识“认为小剂量的大环内酯类药物（克拉霉素）可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益；慢性阻塞性肺部急性加重AECOPD我国40岁以上人群的COPD总体患病率为8.2%；COPD死亡率高、花费高；COPD急性加重会加速肺功能的下降；AECOPD的预防：|非药物干预：戒烟、流感疫苗、肺康复和肺减容等；|药物干预：长效支气管扩张剂单独使用或与吸入性糖皮质激素联合应用、PDE4抑制剂等；大环内酯类药物预防AECOPDAECOPD的成因是感染或非感染因素诱发细胞因子、趋化因子和炎性介质的释放，产生以中性粒细胞和巨噬细胞浸润为主的炎症反应；大环内酯类药物（如克拉霉素等）除发挥抗菌作用外，还具有抗炎和免疫调控作用，因此对AECOPD有预防作用；研究显示：克拉霉素、红霉素治疗12-16个月能够显著降低AECOPD急性加重的风险（OR=0.55），每名患者AECOPD年发生率降低0.73。其他作用隐源性机化性肺炎（COP）；|轻症COP患者可尝试单用小剂量大环内酯类药物3-6个月，而复发性患者不建议单独使用；重症呼吸道病毒感染|克拉霉素能够增加因奥司他韦使用而降低的slgA水平，同时具有抗炎杀菌、抑制细胞因子生成以及干扰流感病毒复制周期等作用；第四章：长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项目录大环内酯类药物概述大环内酯类的抗菌外作用及其机制抗菌外作用的临床应用长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项药代动力学相关注意事项肝脏代谢：肝功能异常时应慎用建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时应避免使用或停用不受肾功能影响药物相互作用药物相互作用原因结果他丁类药物、钙离子拮抗剂、华法林等大环内酯类药物通过细胞色素C氧化酶P450同工酶CYP3A代谢，是其强效抑制剂增加受此酶代谢的其他药物的血清浓度地高辛抑制P-糖蛋白，地高辛为其底物引起地高辛毒性增加其他注意事项不良反应：2013年FDA曾发出警告阿奇霉素潜在致死性心律失常风险，因此基础心血管病风险较高的患者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病患者应避免使用这类药物长期使用该类药物潜在听力损害、平衡不佳和耳鸣一项日本的弥漫性泛细支气管研究显示，给予克拉霉素200mg/天长达4年，无一例不良事件发生耐药性：耐药率成倍增长，尤其在具有支气管扩张等肺部基础病变的患者中耐药风险更高大环内酯类抗菌药物的介绍临床药学科李静大环内酯类抗生素由链霉菌产生弱碱性抗生素结构特征分子中