临床药理学-个体化药物治疗与精准医学

张伟教授中南大学湘雅医院临床药理研究所中国药理学会药物基因组学专业委员会药物基因组学与精准医学药物基因组学和精准医学PharmacogenomicsandPersonalizedMedicineAct(S.976)SenatorObama’sIntroductoryRemarksMarch23,2007奥巴马总统宣布“精准医学计划”（PrecisionMedicineInitiative，Currentlycalledpersonalizedmedicine)2015年1月30日个体化医学现状和基本原理每年220万患者出现药物不良反应每年需花费1770亿美元药物撤离市场的最主要原因之一导致5%住院率每年70万人伤残或死亡排在1998年以来美国住院病人死因的第6位59%药物不良反应由药物代谢酶的遗传多态导致死亡原因死亡人数心脏病652,091恶性肿瘤559,312心脑血管疾病143,579下呼吸道疾病130,933意外事故117,809药物不良反应106,000NationalVitalStatisticsReports,Vol.56,No.10,March7,2008,2001UnitedStatesData药物不良反应很严重药物治疗反应个体差异是普遍现象使用相同剂量后体内药物浓度和总量无效浓度安全有效浓度毒性浓度无效人群安全有效人群毒性反应人群Spearsetal.TRENDSinMolecularMedicineVol.7No.5May2001药物平均有效率不到40-60%60%60%51%50%48%47%40%30%AsthmaCardiacArrythmiasMigraneRheumatoidarthritisOsteoporosisHepatitisCvirusIncontinenceAlzheimer'sOncology25%肿瘤阿滋海默症失禁丙肝病毒感染骨质疏松类风湿关节炎偏头痛心律失常哮喘25%30%40%47%48%50%51%60%60%有效率药物有效性的个体差异药物剂量（mg）呋塞米20-250依地尼酸50-400氨苯蝶啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25异喹胍20-400缬沙坦80–320维拉帕米80–480利血平0.125-1降压药的剂量范围降糖药的剂量范围药物剂量范围甲苯磺丁脲500－2000mg/日格列吡嗪2.5～20mg/日格列美脲1－6mg/日格列喹酮15～180mg/日格列本脲5－10mg/日罗格列酮4－8mg/日吡格列酮15－30mg/日瑞格列奈0.5－4mg那格列奈60－120mg苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg－750mg/日被撤出市场的药物适用症毒性原因阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症缺血性结肠炎遗传变异阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT延长西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT延长右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压罗非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心脏猝死特非那定（Terfenadine）变态反应QT,扭转型室速地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性西布曲明（Sibutramine）肥胖心血管病风险舍吲哚(Sertindole)精神分裂症QT,扭转型室速特罗地林（Terodiline）尿失禁扭转型室性心动过速1990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被FDA召回的药物达40余种！制药企业损失：400亿美元；年龄老年，儿童，新生儿性别体重/身高合并症病程基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因器官功能肝脏,肾脏,心脏遗传环境因素食物/吸烟/合并用药无效安全有效毒性相同治疗方案决定性因素药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态性药物靶点药物转运体药物代谢酶基因与药物作用相关蛋白的基因多态性多有基因剂量效应遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节环境因素药物反应个体差异药物相互作用遗传因素药物靶点代谢细胞转运体药物遗传变异的类型变异类型要点单核苷酸多态性SNP遗传变异的主要形式，90%可变数目串联重复序列VNTR微卫星：2-6碱bp重复小卫星：6bp重复拷贝数变异CNV大片段DNA重复或缺失，1000bpMicroRNA转录后修饰，21-23bp的非编码功能性RNA，结合到目标转录本的3’-UTR，降低靶基因的表达组蛋白乙酰化一般来说，高乙酰化与激活基因表达、低乙酰化与抑制基因表达有关DNA甲基化改变染色质构象或阻止转录因子与DNA的结合从而降低翻译水平10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430CT(Arg144Cys)Cys个体差异的遗传基础-单核苷酸多态性(SNP)90%以上的人类变异是由SNP引起导致人类药物代谢和反应差异的主要原因GT突变...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型纯合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生型杂合子mut/mut突变纯合子遗传药理学和药物基因组学遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):−研究DNA变异如何引起药物反应差异药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):−研究DNA如何影响药物反应−遗传药理学属于药物基因组学的范畴=药理学+基因组学,目标:查明药物反应的遗传易感性指导新药开发根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量传统用药的新变革个体化药物治疗药物基因组学研究领域和目标个体化用药国家药政管理开发安全有效新药遗传因素在药物安全性和有效性中的作用及临床意义17个体化药物治疗(PersonalizedTherapy)•个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息选择最合适的药物和治疗方案•基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域当今药物治疗模式：“反复探索”医学观察诊断治疗安全有效毒性无效调整用药观察诊断治疗t基因检测安全有效未来治疗模式：“量体裁衣”医学个体化医学模式基因组医学：个体化和人人受益药物毒性但有效药物毒性且无效药物无毒性也无效药物无毒性且有效相同诊断，相同治疗方案相同诊断，个体化治疗方案药物既无毒性也很有效l个体化治疗给我们带来了什么20•早期查出疾病，早期有效治疗•选择最优治疗•减少反复摸索(trial-and-error)的处方•提高病人依从性•改善药物开发的靶点选择•降低药物临床试验的时间、费用和失败率•挽救临床试验淘汰或撤出市场的药物•降低药物开发费用(因开发时间缩短)•避免药物从市场撤出•减少药物不良反应•从药物治疗向预防转化•降低医疗保健总费用Source:PersonalizedMedicineCoalition’s“TheCaseforPersonalizedMedicine”;Burrill&Company服用40mg奥美拉唑后Mean±95%可信区间奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型-基因剂量效应AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2慢代谢者(PM)EM(快代谢者)0102030405060708090100CYP2C9基因型与药物代谢清除率Kirchheineretal.,CPT77:1-16,2005CYP2D6基因型与去甲替林药物代谢Meanplasmaconcentrationsofnortriptylineafterasingle25-mgoraldoseWeinshilboumR,NEnglJMed2003;348:529-537根据CYP2C9基因型调整磺脲类降糖药剂量Shon2002,Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1%常规剂量根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量3839PMIMEMUM18213217480301288138174129928113217941811259811915292118138747593115135941161327084110130641159360148170523838%平均剂量KirchheinerJ,NickchenK,BauerM,etel.MolPsychiatry2004May;9(5):442-73.4063873186617674708390968091105978692129110106126116113116107122142169178116117139126146134020406080100120140160180200aripiprazoleflupentixolhaloperidololanzapineperazineperphenazinerisperidonethioridazinezuclopenthixolPMIMEMUMPercentageofstandarddose%平均剂量根据CYP2D6基因型调整抗精神分裂症药剂量DrugGeneDiseaseICER(QALY)ThresholdofICER(QALY)Cost–effectiveness(rate)Clopidogrel,PrasugrelCYP2C19Acutecoronarysyndrome$13,605$52,500-74%CarbamazepineHLA-B*1502,HLA-A*31:01Epilepsy$21,055$28,147-25%WarfarinCYP2C9VKORC1AtrialFibrillation$50,000$100,000-50%WarfarinCYP2C9VKORC1Stroke$2,843$50,000-94%AbacavirHLA-B*5701HIV$36,700$50,000-$100,000-45%药物基因检测后患者的治疗成本降低从19个报告来看，其中15个显示更加经济和节省医疗资源，占比78.9%。王辰院士：精准医学与药物基因组学1.美国已经有166种药物将基因信息标注在说明书上，欧洲药品管理局（EMA）有88种，日本药品和医疗器械局（PMDA）有28种，但在中国只有7-8种药物提出模糊要求但并不强制执行。这就是我们的差距。2.以华法令为例，有200多万美国人在服用华法令，如果以基因信息指导华法令的精准使用的话，出血等严重药物不良反应会减少10多万，节省医疗资源11.3亿美元。3.我国如果全面开展精准医学的临床应用，有可能基本避免氯吡格雷、华法林、别嘌醇、卡马西平、巯基嘌呤、甲氨蝶呤等药物的严重不良事件，可有效减少药品的无效使用，预计可将医保的无效支付减少50%以上，从而每年为国家节约至少500亿元的支出。药物基因组学与新药开发传统药物临床试验的剂量确定无效毒性血内药物浓度人数中间代谢（杂合子）100mg快代谢(野生纯合子)500mg慢代谢(突变纯合子)10mg剂量：100mg传统临床试验基于PGx试验无效中毒ResponseSub.1Sub2Sub3Sub4GroupMeanD