主要致病性真菌

第33章主要致病性真菌真菌感染引起的疾病称为真菌病（mycoses）。在10万种以上的真菌中，能引起人类真菌病的真菌只有几百种，其中90%的人类真菌病仅由几十种真菌所引起，绝大多数病原性真菌自然存在于水、土壤和有机废料中，然而，发病率最高的念珠菌病和皮肤癣病则是由人体的正常菌群的真菌引起。真菌可以引起表面感染、皮肤感染、皮下组织感染、深部感染和条件致病性感染，而且，几种真菌感染可以重叠出现。真菌按其侵犯的部位和临床表现，可分为浅部感染真菌、深部感染真菌和条件致病性真菌。第一节浅部感染真菌一、表面感染真菌这类真菌主要寄居于人体皮肤和毛干的最表层。因不接触组织细胞，很少引起宿主细胞反应。这类真菌在我国主要有秕糠马拉癣菌（Malasseziafurfur），可引起皮肤表面出现黄褐色的花斑癣，如汗渍斑点，俗称汗斑。此菌具嗜脂性。有报道从92％正常人头皮、躯干、面部、四肢等部位分离出。诱发因素为高温多汗。由于此菌能产生对黑色素细胞有抑制作用的二羧酸，使花斑癣局部色素减退。此菌有粗短、分枝的有隔菌丝和成丛的酵母样细胞。患者皮肤用Wood灯紫外线波长365nm照射或刮取鳞屑照射，能发出金黄色荧光，有助于诊断。二、皮肤癣真菌引起皮肤浅部感染的真菌主要是一些皮肤癣菌（dermatophytes）。皮肤癣菌有嗜角质蛋白的特性，是寄生与皮肤角蛋白组织的浅部真菌，使其侵犯部位只限于角化的表皮、毛发和指（趾）甲，而病理变化是由真菌的增殖及其代谢产物刺激宿主引起的反应。简称为癣（tinea），包括体癣、股癣、手癣、足癣、甲癣、头癣等。特别是手足癣是人类最多见的真菌病。皮肤癣菌大约有40多个种，分属于三个菌属：毛癣菌属（Trichophyton）、表皮癣菌属（Epidermophyton）和小孢子癣菌（Microsporum）。皮肤癣菌可在沙保培养基上生长，形成丝状菌落。根据菌落形态、颜色和所产生的大分生孢子，可对皮肤癣菌作出初步鉴定（图33－1）、（表33-1）。表33-1皮肤癣菌的主要特征侵犯部位形态特征皮肤毛发指（趾）甲大分生孢子小分生孢子菌丝毛癣菌属+++细长，棒形梨形，棒形多样（少）壁薄，少见多见小孢子菌属++—纺锤形，壁棒形，卵圆形球拍状较厚，较多见较少见梳状表皮癣菌属+—+梨形，壁较薄无单纯细菌丝多见(一)生物学性状1.毛癣菌属毛癣菌属的真菌一般可引起人的皮肤、毛发和甲板感染，但各菌的亲嗜性不尽相同。图33-1皮肤癣菌的菌丝和孢子形态（引自陆德源医学微生物学2003234）(1)主要种别:毛癣菌属（Trichophyton）是一类引起浅部真菌感染的皮肤癣菌。对人致病的有20余种，其中最为常见的是红色毛癣菌，其他较为常见的是紫色毛癣菌、断发毛癣菌、须毛癣菌及石膏样毛癣菌。(2)形态特点:①在毛发中，可查见关节孢子，平行排列在毛发内部（发内型）或平行排列在毛发的外部（发外型）。②沙保培养基培养物镜检可见单纯分隔菌丝，和大多数是侧支丛生的葡萄状或梨状的小分生孢子及细长、壁薄、棒状的大分生孢子。某些菌可有厚膜孢子。菌丝形状多样，为螺旋状、球拍状、结节状和鹿角状。(3)培养特征菌落为灰白、红、橙或棕色，表面呈绒毛状、粉粒状或蜡样。菌落性状与色泽各不相同，菌落背面也呈不同的颜色。如葡萄酒色、深红色等。2.小孢子菌属(1)主要种别:小孢子菌属（Microsporum）的各种菌只侵犯皮肤和毛发，引起头癣和体癣。对人致病的主要菌种有8个，常见的菌种为铁锈色小孢子菌、石膏样小孢子菌、犬小孢子菌。(2)形态特点:①在感染的毛发中可观察到有小孢子菌镶嵌形成的鞘包围着毛发发干。在病变皮肤内可见呈分节或分支断裂的菌丝。②在沙保培养基上，镜检本菌产生粗糙、壁厚、呈梭形的大分生孢子，卵圆形的小分生孢子长在菌丝的侧支末端。也可见球拍状、破梳状和结节状菌丝及厚膜孢子。(3)培养特征:在沙保培养基上菌落为棉絮状、羊毛状或粉末状，并有不同的颜色，如灰色、橘红色、棕色、深褐色等。3.表皮癣菌属表皮癣菌属（Epidermophytom）对人致病的只有一个菌种，絮状表皮癣菌。本菌对人有亲嗜性，可侵犯表皮及指（趾）甲，但不侵犯毛发，是人类体癣、股癣、足癣、手癣、甲癣的主要病原菌。(1)形态特点:①在皮肤病变中呈分支断裂的有隔菌丝，不产生小分生孢子。②在沙保培养基上形成多数为粗棒状、壁薄、有2～4个分隔的大分生孢子，陈旧培养物中还可见较多的厚膜孢子和球拍状菌丝。(2)培养特征:在沙保培养基上菌落开始为白色，颗粒状，以后变为绒毛状甚至粉末状，表面有许多辐射状沟，呈草绿色，且培养基常有皱裂，这是本菌的一个重要特征，有诊断价值。(二)致病性人主要通过接触污染的土壤或患者和患畜感染皮肤癣菌的，已有证据表明，湿度、温暖、皮肤的皮质成分、出汗、青年人和遗传因素均可增加宿主对皮肤癣菌的易感性。在高温和高湿度的季节，或拥挤的居住条件下，癣病的发病率增高。人与人之间可直接接触或通过毛巾、衣服、公用的淋浴间等途径相互传播。一种皮肤癣菌可在不同部位引起病变，相同部位的病变也可由不同的皮肤癣菌引起。3种癣菌均可侵犯皮肤，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣等。毛癣菌和表皮癣菌可侵犯指（趾）甲，引起甲癣（俗称灰指甲），使指甲失去光泽，增厚变形。此外，毛癣菌与小孢子癣菌还可侵犯毛发，引起头癣、黄癣和须癣。据我国1998年报道从患者分离的皮肤癣菌以红色毛癣菌（T．rubrum）为最多，占浅表真菌培养阳性的56％，其次为紫色毛癣菌（T．violaceum）、须毛癣菌（T.mentagrophyte）和絮状表皮癣菌（E.floccosum）等，主要引起甲癣、手足癣和体癣。头癣曾在我国很多地区流行，造成斑秃，给患者造成痛苦与终生遗憾。主要通过接触或理发工具造成传播。随着生活改善、文化知识提高及灰黄霉素广泛使用，头癣已经少见。但近年来因小宠物狗、猫的眷养，儿童的头癣又有所抬头。感染按菌种和临床表现分为黄癣、白癣和黑点癣3种。黄癣主要由许兰毛癣菌（T.schoenleinii）引起。黑点癣常由紫色毛癣菌和断发毛癣菌（T．tonsurans）引起，毛发脆而易断，留下黑色发根，故称黑点癣。白癣主要由铁锈色小孢子癣菌（M.ferrugineum）引起。头癣多见于青少年，男多于女，成年后少见。(三)微生物学检查方法浅部感染真菌的实验室检查方法很多，主要有直接镜检、分离培养和荧光检查等。1．直接镜检直接采取病变部位的标本，制片后用显微镜检查有无菌丝及孢子存在，对浅部真菌病的诊断有重要意义。本法迅速简便，是临床真菌检验最常用的方法。取皮屑、指（趾）甲或病发，置载玻片上，加1O％KOH并加盖玻片微加热消化后，先用低倍镜检查，如见可疑菌丝、孢子后，再转换高倍镜予以证实。皮屑、甲屑阳性标本，常可见有分支的菌丝。毛发标本，不同菌种导致的毛发真菌感染，可见发内或发外有特征性的菌丝和（或）孢子等，即可初步诊断有皮肤癣菌感染。在经沙保培养基培养或玻片小培养，可根据菌落特征、菌丝和孢子的特点，结合其他鉴定试验（生化反应、毛发穿孔试验等）鉴定为何种皮肤癣菌。2.分离培养取毛发、皮屑、甲屑等标本，先用70％酒精浸泡3～5min杀死杂菌后，以无菌操作接种2～3支沙保斜面培养基，每支点种2～3处，置25℃培养7～14d，每周观察2～3次。可根据菌落形态及颜色并挑取菌落在显微镜下镜检，观察菌丝及孢子的特征进行鉴定。还可进一步作小培养观察其菌丝和孢子的生长发育情况和结构特征，进行详细鉴定。三、皮下组织感染真菌引起皮下组织感染的真菌主要有着色真菌和孢子丝菌。感染常发生于真菌侵人的创伤部位。感染最初发生于真皮深层、皮下组织或骨，逐渐扩展，最后可达到皮表下。感染一般只限于局部，但也可缓慢扩散至周围组织，甚至经血液或淋巴播散至其他器官引起深部感染。（一）着色真菌着色真菌是一些在分类上接近，引起的疾病症状近似的真菌的总称。感染都发生在皮肤暴露部位，病损皮肤变成暗红色或变黑，故称着色真菌病（chromomycosis）。1.流行病学特点本病多发生在热带地区，本病于1911年由Pedroso首先在巴西发现，以后世界各大洲均有报道，但以热带和亚热带地区发病率高，近年来发病有增多趋势。根据致病菌种对地理与气候的适应性不同，各地流行的主要病原菌不同，如在巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔等多雨潮湿的国家以裴氏着色霉为主，其次是疣状瓶霉；而在澳大利亚、非洲南部和亚洲地区则以卡氏枝孢霉多见。我国于1951年由尤家俊报道首例着色真菌病，曾命名为“黄色酿母菌病”。至今已有14个省、市或地区陆续报道约400多例，但以山东和河南两省患者最多，形成地方流行。据1977年调查，山东省章丘县的发病率为0.23‰。山东省及我国北方地区的主要致病菌是卡氏枝孢霉（Clodosporiumcarrianii），长江以南的报道多为裴氏着色霉(Fonseceeapedrosoi)和疣状瓶霉。此病可发生于各年龄组，据报道最大85岁，最小11个月，但以中青年多见。男性多于女性，患者以农业、林业劳动者为主。近年来亦有一些报道继发于器官移植的患者。2.致病机理本病的主要4种病原菌属于暗色孢科的3个属：裴氏属的裴氏着色霉（Fonsecaeapedrosoi）和紧密着色霉（F.compacta），瓶霉属的疣状瓶霉（Phialophoraverrucosa）和枝孢霉属的卡氏枝孢霉（Cladosporiumcarrionii）。这些菌在自然界主要分布于泥土和腐烂的植物上。感染人体的主要途径是孢子从皮肤或黏膜破损处植入。潜伏期约一个多月，长者数月乃至1年。病程可长达几十年。早期皮肤患处发生丘疹，丘疹增大形成结节，结节融合成疣状或菜花状。随病情发展，原病灶结疤愈合，新灶又在四周产生。日久疤痕广泛，影响淋巴回流，形成肢体象皮肿。主要的病理过程是机体对真菌的排斥反应。真菌跨表皮被排出皮面而形成的表皮假上皮瘤样增生；为拮抗和消灭真菌而产生的混合性肉芽肿以及为促使病灶愈合而发生的纤维化形成。这三种主要的病理现象常同时存在，亦可因病程的不同或个体差异而表现为以某一种或两种变化为主。当病原菌侵人皮肤后，如机体免疫力正常则菌可被排出体外，如不能及时将菌排出，则在局部形成排斥反应的病灶。如病原菌侵人淋巴管或沿组织间隙发展，则形成周围播散型或泛发型损害。近年来研究发现，某些致病性真菌的分生孢子可产生类黑素样复合物（melanin-likecomponent）颗粒，其产生能力与真菌致病性有关，它可抵抗机体的微生物氧化剂，影响细胞介导的免疫反应，干扰补体的激活，并降低真菌细胞对抗真菌药物的反应。发病时机体的免疫反应的机制尚未完全明了，但认为主要是细胞免疫，包括巨噬细胞的吞噬作用。D’AvilaSC等发现患者细胞免疫反应类型与皮损形态有关：疣状斑块皮损患者以TH2型细胞反应为主，而红斑萎缩型皮损则以TH1型反应为主。不同临床类型患者的细胞因子和淋巴细胞增殖不同。严重感染病例中IL－10的产生占主导地位，IFN—γ量较少，T淋巴细胞的产生较多；而中度感染患者中IFN-γ为主，IL－10的含量则较少，T淋巴细胞的产生量较少。3.实验室检查直接镜检可见单个或成群的棕黄色圆形或椭圆形厚垣孢子，有的中间有分隔，又称为硬壳细胞（scleroticcell）或裂殖体（fissionbody）。在痂下或表浅的脓液中可查到厚垣孢子长出粗短菌丝。真菌培养可确定致病菌种,这类真菌在沙保培养基上生长缓慢，常需数周。菌落棕褐色，表面有极短的菌丝。显微镜下观察:菌丝粗大，棕色，有分支分隔,分生孢子呈圆形、椭圆形。各菌的产孢方式不同：裴氏属有喙枝孢型、枝孢型和瓶型3种。瓶霉属为瓶型产孢，枝孢霉属为枝孢型产孢，孢子呈链状排列。4.治疗本病早期诊断，早期治疗易于治愈。病程较长，病变范围较大并形成肥厚瘢痕者则治疗困难。①面积小的损害可直接手术切除，但应防止术中污染而引起播散。②CO2激光、电灼、电凝固、冷冻等物理疗法均可用于小面积的损害。③局部涂含有渗透剂的抗真菌药或皮损内注射抗真菌药。④两性霉素B、5氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比奈芬等药物全身治疗对大多数病例有较好的疗效。（二）孢子