乌司他丁用于脓毒症.

关注脓毒症乌司他丁-理想的非特异性抗炎药物ICU严重脓毒症发生率中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期Continuousinfusionofbeta-lactamantibioticsinseveresepsis:amulticenterdoubleblind,randomizedcontrolledtrial8.68%巴西德国中国27.3%11%11.8%澳大利亚什么是脓毒症？脓毒症是sepsis译名，国内译名有所不同。脓毒症被定义为“合并感染的全身炎症反应”。严重创伤、早期控制不力的感染、免疫功能损害的患者均为脓毒症的高危人群。部分基因多态性的人群也是高危。多种原因导致的机体免疫炎症反应紊乱被认为是发病的主要机制。全身炎症反应是主线，免疫麻痹是帮凶，原发疾病控制不力是罪魁祸首。全身炎症反应是主线无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举的免疫调理治疗策略。抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期抗炎和免疫刺激并举的治疗策略林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期免疫药物的选择对乌司他丁（尿胰蛋白酶抑制剂，UTI）的关注和研究源于西方（Bauer,1909年），由于尿中含量甚低、人口少，以及西方对血尿制品门槛高，因而阻碍了他们在UTI药品化上的发展。1979年日本在获得了UTI提取技术后，迅速推广其药品生产。中国在1999年成功上市乌司他丁。乌司他丁的研发乌司他丁具有可靠的安全性乌司他丁半衰期很短。健康男性30万U/10ml静脉注射给药后，清除半衰期为40分钟。日本乌司他丁上市后研究数据显示：总病例8710例中，74例（0.8%）出现副作用。8乌司他丁是机体重要抗炎屏障感染、外科手术中组织损伤(炎性过程)中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶加速病原体的清除血浆和尿液中UTI浓度增加H.Kobayashi,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,Biol.Chem.2006;387:1545–49MJPugiaetal,Bikunin(urinarytrypsininhibitor):structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:223-45C端K区：抑制多种水解酶N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力MichaelJ.etal.ClinChemLabMed2005;43(1):1–16独特的结构决定了独特的抑酶抗炎功效乌司他丁是酶抑制剂乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点，能同时独立抑制多种酶的活性，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶和羧基肽酶等，因此具有广谱性。乌司他丁活性基团非常稳定，去掉乌司他丁分子上的糖链，仍保持抑制胰蛋白酶的活性，故乌司他丁降解形成的低分子产物仍对酶有高效抑制作用，具有高效性。应用药理(日),1986,31(3):6631.CarolineM,etal.JournalofCellScience116,1863-1873(2003)2.NaohiroKanayama,etal.BIOCHEMICALANDBIOPHYSICALRESEARCHCOMMUNICATIONS238,560–564(1997)3.HidenoriMatsuzaki,etal.CLINICALANDDIAGNOSTICLABORATORYIMMUNOLOGY,Nov.2004,p.1140–11474.SeijiKanayama,etal.JournalofEndotoxinResearch200713:369Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca+Ca2+Ca2+TNF-a刺激因子Ca2+ERK1/2磷酸化NF-кB/Egr-1活化TNF-a/IL-1ßTNF-aTNF-aTNF-aTNF-aTNF-a硫酸软骨素糖链XXX抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1ß产生X12乌司他丁是膜结构稳定剂当前，乌司他丁作为治疗急性胰腺炎最重要的药物之一,已在临床被广泛运用，并取得良好疗效。根据其药理机制，UTI的治疗作用不应局限在某一疾病，而应该针对的是一种状态，即严重的全身炎症反应。例如，急性胰腺炎本质上就是全身炎症反应性损害。基于这种认识，目前对乌司他丁治疗研究的范围相当广泛，其中乌司他丁在脓毒症的治疗研究成为了热点。乌司他丁的临床应用鼠腹腔注射酵母多糖MODS模型1)血清TNF-a和sICAM-1显著增加2)肝肾功能异常3)肝、肾、肺器官病理学改变4)肝、肾、肺TLR4mRNA明显增加乌司他丁治疗1、显著降低酵母多糖诱导的血清TNF-a和sICAM-1升高及器官组织TLRmRNA。2、有效削弱多糖诱导的生化和组织学异常的发展。3、成功降低MODS相关的死亡。研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗MODS作用Q.Yangetal./Biologicals38(2010)552e556Q.Yangetal./Biologicals38(2010)552e556研究一：乌司他丁能够防止器官损伤和功能衰竭，具有治疗MODS作用研究二：乌司他丁改善免疫功能202224262830323436380天第3天第7天11.11.21.31.41.51.61.70天第3天第7天56789101112130天第3天第7天CD4+%CD4+/CD8+CD3+/HLA-DR+对照组乌司他丁组常规治疗组淋巴细胞数(x1012)****#*#***#**#*#邢金燕等，中华急诊医学杂志2006年5月第15卷第5期2003-2006年由解放军总院林洪远教授主持一项全国多中心治疗严重脓毒症的RCT研究。21家三甲医院的ICU参与了此研究，共计433份病例被纳入。治疗联合应用UTI60万u/d，Ta13.2mg/d，连续7天。林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期研究三：多中心临床研究证实显著的疗效•第二阶段全分析集：28天绝对存活率提高13.2％，相对存活率提高21.4％；90d绝对存活率提高15.0％，相对存活率提高31.2％林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期此系列研究获得2010年中华医学科技奖一等奖和2011年国家科学技术进步奖二等奖010203040506028d病死率90d病死率25.1%37.1%38.3%52.1%治疗组(n=175)对照组(n=167)%(P=0.0088)(P=0.0054)研究三：多中心临床研究证实显著的疗效研究四：乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价重症脓毒症患者63例。随机分成：对照组(Ⅰ组,n=21)UTI1万U/kg/d组(Ⅱ组,n=21)UTI2万U/kg/d组(Ⅲ组,n=21)治疗前及治疗后5d分别采外周血检测TNF-α、IL-1β、IL-10、MDA和SOD水平并进行APACHEⅡ评分。记录28d病死率。倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期乌司他丁有效抑制促炎因子倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期与I组比较：*P0.05,**P0.01；与治疗前比较：#P0.05；与II组比较：∆P0.05050100150200250治疗前治疗后血清TNF-α(pg/mL)IIIIII0123456治疗前治疗后血清MDA(nmol/mL)IIIIII乌司他丁(2万U组)相比（1万U组），疗效更明显。0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%IIIIII71516146528天病死率存活死亡02468101214161820治疗前治疗后APACHEⅡ评分IIIIII乌司他丁明显改善重症脓毒症患者病情并且降低28d的病死率倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期与I组比较，*P0.05;**P0.01；与治疗前比较，#P0.05乌司他丁(2万U组)相比（1万U组），疗效更明显。小结全身炎症反应是脓毒症发生发展的主线。免疫调理治疗是脓毒症的重要治疗策略。乌司他丁抑酶抗炎，改善免疫功能；乌司他丁能保护重要脏器，提高患者28天和90天存活率；乌司他丁疗效与剂量具有正相关性。乌司他丁是理想的非特异性抗炎治疗药物。THANKS