乙型病毒性肝炎抗病毒治疗药物研究进展

乙型病毒性肝炎抗病毒治疗药物研究进展2012071227马秋君【摘要】目前，乙型病毒性肝炎已经引起世界性的广泛关注，而我国又是世界上感染乙型肝炎病毒人数最多的国家，因此，乙型病毒性肝炎治疗药物备受瞩目。现用于治疗乙型病毒性肝炎的抗病毒药物主要有核苷类似物、干扰素、免疫调节剂及中草药等。本文就近年来乙型病毒性肝炎抗病毒药物的治疗应用情况进行了简单概述。中国论文.com/6/view-2529435.ht【关键词】抗病毒；乙型病毒性肝炎；药物治疗乙型病毒性肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起，以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害，已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最广泛、危害性最严重的一种传染病。HBV主要侵犯儿童及青壮年，一些患者可转化为肝硬化或肝癌[1]。我国是世界上HBV感染人数最多的国家，2005年首次将病毒性肝炎、艾滋病、肺结核、血吸虫病并列为危害最严重的四大传染病之一。乙型病毒性肝炎给患者、家庭和社会带来了巨大的精神压力和沉重的经济负担，同时也引发了一系列社会问题。据中国药学会公布的数据，2003年全球肝炎治疗药物市场总量为45亿美元，其复合年增长率预期为5.4%，据此推算，至2008年全球肝炎药物市场可达62.75亿美元的规模[2]。现对目前世界上已经上市的乙型病毒性肝炎的治疗药物研究进展作一简介。1核苷类似物核苷类似物是一类高效的抗病毒药物，迄今大多数有效抗病毒药物都属于核苷类。由于其抗病毒作用强，不良反应少，可以口服，使用方便，化学结构简单，并可人工合成等优点，成为抗病毒药物研究领域中的热门课题。近年来，用于抗病毒的新的核苷类似物主要有拉咪呋啶(Lamivudine)、泛昔洛韦(Famciclovir)、阿糖腺普(Vidarabine)、洛布卡韦(Lobucavir)、利巴韦林(Ribavirin)、无环鸟普(阿昔洛昔Acyclovir)、丙氧鸟昔(更昔洛韦Ganciclovir)等[3]。以下举出三个例子：1.阿德福韦酯(ADV)：作为近年新合成的腺嘌呤类核苷类似物,具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用，成为核苷类似物抗病毒冶疗的新宠。它能够抑制HBVDNA聚合酶的活性，从而抑制HBV的复制与增殖。在临床试验中，阿德福韦酯不但能有效地抑制新感染的HBV，而且可抑制对拉米夫定具有抗药性的病毒突变株以及另一种称为“precoremutant”的HBV突变株。该药可用于存在活性病毒复制的成人HBV感染，发生持续的血清转氨酶升高或病理学、病毒学、生化学、及血清学转化活性的慢性乙型病毒性肝炎患者，以及病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿期成年慢性乙型病毒性肝炎患者，因此，临床主要用于e抗原（HBeAg）阳性或HBeAg阴性但e抗体（HBe抗体）阳性（或HBVDNA活性增强）的慢性乙型病毒性肝炎患者，肝移植术前或术后的乙型病毒性肝炎患者，出现拉米夫定耐药病毒株的乙型病毒性肝炎患者。干扰素的应答率低，且可产生暂时性肝病加重现象，故不适于严重进行性肝病及伴有感染或免疫抑制的患者。拉米夫定停药后易复发，可引起HBV变异而产生耐药性。阿德福韦酯对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株也有很强的抑制作用[4-6]。与拉米夫定相比，慢性乙型病毒性肝炎患者服用阿德福韦酯后表面抗原转阴率高、反跳率低，且副作用少、耐受性好，具有十分广阔的临床应用前景。2.拉米夫定(laminvudine）：这是近年来抗HBV药物中研究最早、影响最大、抑制作用最强、最具代表性的药物，与干扰素作用的不同之处在于其不影响机体的免疫系统。它最早应用于治疗艾滋病2以后发现其用于HBV和获得性人类免疫缺陷病毒（HIV）混合感染患者，有明显抑制HBV的作用，作用迅速且无细胞毒性、肾脏毒性，因此目前被广泛用于治疗慢性乙型病毒性肝炎。但是，拉米夫定的HBV抑制作用是可逆的，停药后HBVDNA又反复出现，低于或相当于基础水平[7]。拉米夫定口服吸收良好，在肝细胞内磷酸化为三磷酸拉米夫定，通过抑制HBVDNA逆转录酶和DNA多聚酶的活性而起特异性抗HBV作用。但随着拉米夫定应用面的拓宽，HBVDNA聚合酶基因突变株被选择出来，国内外相继报道，长期用药后其耐药率已达到69%。3.泛昔洛韦（famciclovir）：它是近年来新上市的核苷类广谱抗病毒药，具有较强抗HBV活性，但疗效低于拉米夫定，仅可使HBV降低1个对数单位，且用药后耐泛昔洛韦变异株的出现早于拉米夫定变异株。由于耐泛昔洛韦变异常发生于HBV基因非保守区，且部分患者对该药治疗无反应，故目前主张与其他抗HBV药物和免疫调节剂联合应用，也可同拉米夫定联合应用，提高单用抗HBV药物的抗病毒效率[8]。泛昔洛韦可有头痛、恶心和腹泻等不良反应，程度很轻，发生率亦不高。新的核苷类似物有以下共同特点:①药物的作用机制主要是抑制DNA多聚酶和逆转录酶，与核昔酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的合成，因此可以抑制病毒的复制；②迅速、有效地降低血清HBVDNA水平；③可以改善肝功能及肝组织学病变；④不良反应少而轻；⑤可以口服，使用方便。核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效是肯定的,其抑制病毒作用强、副反应轻、使用方便及可用于肝功能失代偿患者是其优势，然而其在乙型病毒性肝炎的治疗过程中，亦有不足之处：①短期治疗，停药后复发率高；②长期治疗可发生病毒变异，病毒变异率随着疗程延长而升高，病毒变异可引起耐药，使HBVDNA可以重新出现及升高、ATL重新出现异常，引起病情的恶化。这也使临床医生在应用核苷类似物治疗时倍感困惑。2干扰素干扰素(INF)是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白，INF与靶细胞膜上的特异性受体结合后，发生构型变化，通过一系列酶促反应，向细胞核内传递信息，使细胞的INF激活基因(SIGs)被激活，产生抗病毒蛋白和免疫调节因子，具有抗病毒和增强人体免疫力的双重作用[9]。IFN有α、β、γ3种,分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是IFNα。IFNα是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。IFNα主要有四大生物学作用：抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗肝纤维化作用。IFNα的作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用，其直接抗病毒作用是抑制HBV的复制，主要作用靶位点是HBVDNA。同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及乙型肝炎e抗原(HBeAg)均可能转阴。另外，IFNα还通过免疫调节机制,调节机体对HBV的免疫应答，以协助抗病毒效应。IFNα对病毒性肝炎的疗效肯定，可明显提高患者的生存质量，并降低患者经济负担，不失为治疗乙肝的首选药物之一。但其半衰期短等缺点也严重束缚了其临床应用。近年来开发出的长效干扰素,如聚乙二醇干扰素、白蛋白融合干扰素及干扰素脂质体等，因消除缓慢、使用方便、疗效稳定,其优越性得到越来越多的体现，有逐渐取代普通干扰素的趋势，开发出长效、高效的干扰素也越来越成为病毒性肝炎治疗的重要发展方向。另鉴于干扰素和核苷类似物治疗后均易复发，临床可考虑联合用药。3免疫调节剂许多临床现象表明,慢性乙型肝炎的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答,故应用一些免疫调节剂，是另类清除HBV的方法。目前用于治疗慢性乙型肝炎的非特异免疫调节剂有胸腺肽、胸腺肽1、白细胞介素2和12及左旋咪唑涂布剂等，它们对提高抗HBV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效有限，尚待进一步研究[10]。目前的研究多放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。正在研究的有前S或S肽疫苗、免疫复合物疫苗、DNA疫苗等。DNA疫苗是一种新型的免疫方法，将含编码外源蛋白基因的质粒DNA直接导入动物组织，外源基因于体内细胞表达后，表达产物被机体细胞提呈，刺激机体产生相应的抗体和细胞毒性T淋巴细胞，介导体液及细胞免疫应答。免疫调节剂用于治疗病毒性肝炎不仅效果良好，而且具有以下优点:①副作用极少；②适应证广泛，可用于嗜肝病毒感染所致的慢性肝炎、肝硬化、急性肝衰竭等,无禁忌证；③获得的病毒学应答具有持续性,不易反弹；④停药后仍具有延迟的抗病毒效应；⑤与其他抗病毒药物联合可提高应答率。4中药治疗在祖国传统医学中，不少中草药都具有一定的抗病毒作用。蔡雄等[11]用苦参素注射液治疗慢性乙型病毒性肝炎90d后，患者HBeAg阴转率为44.4%，HBVDNA阴转率为45.3%，疗效与干扰素对照组无显著差异，提示苦参素有望成为治疗慢性乙型病毒性肝炎的有效药物。应用一些清热解毒、活血化瘀的中草药对乙型病毒性肝炎的治疗也有较好的疗效。如草果、黄连、叶下珠、北山楂、虎杖、猪苓和大黄等具有抗HBV活性，目前用于治疗乙型病毒性肝炎的制剂有苦参素、齐墩果酸片、茯苓多搪、猪苓多糖等。5药物联合治疗应用几种抗病毒药物联合治疗慢性乙型病毒性肝炎，能提高疗效[12]。230例HBeAg阳性患者随机使用拉米夫定52周或干扰素16周或联合应用干扰素16周加拉米夫定24周治疗，结果联合治疗组HBeAg血清学转换率(29%)高于单用拉米夫定(19%)或干扰素(18%)，但统计学上无差异；联合治疗对血清ALT水平居中者似乎更为有效，其不良反应与单用干扰素相同。国内有人用胸腺肽时完全应答率为40%，随访1~2年的应答率为50%。另外有文献报道，干扰素和泛昔洛韦联合治疗、拉米夫定和其他核苷类似物联合治疗，都取得了不错的疗效。具有协同作用的药物的联合治疗，不仅可防止停药后部分患者重新出现HBV复制、HBVDNA阳性和ALT升高等不良现象[12]，而且可提高抗病毒药物的临床疗效，为抗病毒治疗提供了新的有效手段。总之，抗病毒治疗疗效的影响因素是多方面的，远期应答率不够理想，耐药现象也越来越突出。HBV耐药至少与下列6个因素有关:病毒突变频率；抗病毒药物靶位点的内在突变能力；药物的选择性压力(抗病毒活性越强，耐药性越容易出现)；病毒复制的强度和频率(病毒载量越高，耐药性越容易出现A)；突变株的复制力(一些突变株复制力较弱，需要其他的补偿突变)；复制空间的限制(如果新生的肝细胞数量大，耐药性就更易出现)。因此，必须兼顾各种因素，有长期不懈的决心来对抗疾病。多种药物的联合治疗、抗病毒药导向治疗、耐药治疗、基因治疗、疫苗治疗都是今后抗HBV治疗研究的重要课题。随着对病毒分子生物学、病毒基因组序列和病毒宿主细胞相互作用等研究的发展，乙型病毒性肝炎的治疗一定会有很好的前景。参考文献[1]范江虹，慢性乙型病毒性肝炎免疫治疗药物的研究进展[J].国外医学·药学分册，2002，29（4）：222-228.［2］谷莹，逢凤娇.抗乙肝药物研究进展[J].辽宁医药，2007，22（3）:25-29.［3］袁雯霞，黄建荣.重型乙型病毒性肝炎的临床治疗现状及进展.现代实用医学，2010,22(1)：24.[4]CollectiveNameADHOCInternationalSteeringCommitteeCollective-Name.Arandomizedplacebo-controlledtrialofadefovirdipivoxilinadvanceHIVinfection:theADHOCtrial[J].HIVMed,2002,3:229-238.[5]DelaugerreC,MarcelinAG,ThibauhV,PeytavinG,etal.Humanimmunodeficiencyvirus(HIV)Type1reversetranscriptaseresislancemutationinhepatitisBvirus(HBV)-HIV-coinfectedpatientstreatedforHBVchronicinfectiononcedailywith10milligramsofadefovirdipivoxilcombinedwithlamivudine[J].AntimicrobAgentsChemother,2002,