乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考

江泽飞乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考2015-12-15来源：中华外科杂志cms.php?ac=sho65388101info江泽飞教授乳腺癌内分泌治疗评论（0人参与）本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权，仅限于非商业应用本文节选自《中华外科杂志》，原文题目为《乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考》作者：军事医学科学院肿瘤中心江泽飞；北京清华长庚医院肿瘤中心王晓迪激素受体阳性[hormonereceptor＋，HR(＋)]的乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，内分泌治疗是这部分患者辅助治疗及晚期治疗的主要治疗手段。2014年，美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO)更新了HR(＋)乳腺癌的辅助内分泌治疗指南[1]；随后国际多中心TEXT、SOFT研究结果公布，使绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗成为近期最受人关注的话题。2015年，St.Gallen共识会议就早期乳腺癌的治疗决策进行了更为深入的探讨，越来越多的目光聚焦于从个体化治疗到精准医学[2]，各方对乳腺癌的内分泌治疗给予了更多关注；但不同时期设计的研究其结果不一乃至互相矛盾，造成临床决策上的困难。我们试图就乳腺癌内分泌治疗热点问题，回顾相关循证医学数据，结合临床经验，阐述观点供大家思考讨论。一、绝经前HR(＋)乳腺癌辅助内分泌治疗(一)绝经前、低危HR(＋)患者标准治疗：5年他莫西芬(tamoxifen，TAM)治疗自从TAM应用于HR(＋)的乳腺癌的内分泌治疗以来，已有多个临床研究聚焦于它的疗程和疗效，研究结果奠定了5年TAM作为标准辅助治疗的地位[3]。2011年EBCTCG基于20项研究的Meta分析结果显示，HR(＋)、淋巴结阴性、未化疗的患者，5年TAM治疗相较于无辅助内分泌治疗，患者的10年相对复发风险下降43%，绝对获益为15.6%[4]。SOFT研究中的亚组分析结果显示，低危、未化疗的患者，单纯5年TAM治疗后，乳腺癌无复发率超过95%[5]。可见，对于部分低危、无需化疗的患者，单用TAM进行辅助内分泌治疗的疗效良好。【热点问题1】哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益？HR(＋)患者辅助内分泌治疗的疗程问题一直受到学界的关注。2013年，就是否需要延长疗程至10年，ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究的相关结果相继公布。ATLAS研究纳入6846例HR(＋)乳腺癌患者，10年TAM治疗比5年TAM治疗进一步降低了乳腺癌复发率和乳腺癌病死率，第10年后可将乳腺癌复发相对风险降低25%，不同特征的患者亚组在复发风险降低方面无明显差异。ATLAS和aTTom研究共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率，获益主要出现在治疗7年后[6,7]。但此前NSABPB－14研究的结果却不然：对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后接受5年TAM治疗组(570例)较10年TAM治疗组(583例)并未在生存方面显示出优势。因此，有学者对哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益进行了进一步探讨，认为患者年龄(40岁)和淋巴结状态可作为评估是否延长疗程的依据[8]。但整体而言，现有的建立在免疫组化标志物、多基因分型上的评估体系仅被证实可用于筛选可能从辅助内分泌治疗、化疗获益的患者，并评估复发风险。目前尚无可靠的评估体系，以筛选可能从延长疗程的内分泌治疗中获益的患者。我们建议，对于存在术后复发危险因素(年龄40岁，淋巴结阳性，细胞学分级3级)而需要化疗的患者，5年TAM治疗后未绝经的患者，可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年。【热点问题2】5年TAM治疗后无法判断绝经的患者，内分泌药物如何选择？诊断时未绝经(绝经前或围绝经期)的患者，完成初始5年TAM治疗后，应考虑延长内分泌治疗。此时应判断患者的月经状态，患者仍为绝经前则继续延长TAM治疗至10年；而如为绝经后，综合目前研究结果，可选择进行5年芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor，AI)治疗。但目前的绝经判断标准是基于相关专家共识[9]。且有研究结果显示，TAM有可能导致药物性闭经，并明显影响围绝经期乳腺癌患者的性激素水平，临床实践中难以判断患者的绝经状态[10]。因此，结合临床实践经验、TAM的药代动力学特点及下丘脑－垂体－卵巢轴的生理规律，建议在TAM治疗满5年后停药3～6个月，如未绝经则继续使用TAM；对于停药后月经不恢复，尤其是年龄45岁的患者，通过停药时、停药3个月和(或)6个月的性激素水平，结合超声影像学等进行综合判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗。(二)年轻、绝经前HR(＋)乳腺癌患者可考虑联合卵巢功能抑制(ovarianfunctionsuppress，OFS)治疗，根据危险因素选择加用TAM或AI既往针对绝经前HR(＋)乳腺癌患者辅助内分泌治疗是否需要进行OFS治疗，已有多项临床研究，但均未纳入化疗后TAM治疗这个标准治疗组作为对照，故而一直未获得明确结论。直至2014年，SOFT研究结果公布：化疗后TAM治疗与OFS＋TAM两组相比，全体患者的5年无病生存率由84.7%提高到86.6%(P＝0.1)。这一结果引发了以下若干问题的讨论。【热点问题3】哪些患者需要联合OFS治疗？在SOFT研究中，年龄35岁亚组OFS治疗获益非常明显：OFS＋TAM组5年无乳腺癌复发率为78.9%，TAM组为67.7%，绝对获益11.2%；而年龄为影响选择OFS治疗的重要因素。既往的INT0101研究结果显示，淋巴结阳性的HR(＋)乳腺癌患者，年龄40岁组化疗联合OFS＋TAM(5年)较单纯化疗可改善无瘤生存率(72%比54%)[11]。2007年一项Meta分析的结果显示，年龄是影响促黄体生成素释放激素类似物(luteinizinghormone－releasinghormonea，LHRHa)效果的关键因素；在化疗和(或)TAM的基础上联用LHRHa，在年龄40岁亚组，可减少25.2%的复发风险和28.3%的复发死亡风险，而在年龄40岁亚组这一获益仅为3.9%和7.5%；进一步对年龄的分层分析发现，35岁组获益最多(HR＝0.66)，其次为35～39岁组(HR＝0.77)，40岁则无明显获益[12]。另外，INT0101、SOFT等研究的结果亦显示，高危患者可以从OFS治疗中获益，似乎提示了淋巴结阳性等危险因素在OFS治疗选择中的作用。但临床中对于一些接近围绝经期、复发风险不高，辅助化疗后仍为绝经前，但预计2～3年治疗后可能进入绝经状态的患者，其辅助内分泌治疗可以先选择TAM治疗，待绝经后在进行后续5年AI治疗可能更为合理。正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密，在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以年龄作为首要考虑因素，临床上一般对40岁以下的患者考虑行药物性OFS治疗。【热点问题4】OFS治疗联合TAM还是AI?联合分析TEXT、SOFT研究的结果，相比于OFS＋TAM，OFS＋AI(依西美坦)能够明显改善无疾病生存、无乳腺癌复发与无远处复发时间；亚组分析显示，具有高危因素如淋巴结阳性、肿瘤最大径2cm(经化疗亚组)的患者，OFS＋AI较OFS＋TAM(5年)的无乳腺癌复发时间绝对获益在两项研究中分别为5.5%、3.9%；而临床病理特征较低危的患者(无化疗亚组)，OFS＋TAM与OFS＋AI两组的绝对获益差异较小[13]。类似的临床研究ABCSG－12研究选择了较低危的乳腺癌患者(中位年龄45岁，T1期患者占75%，淋巴结阴性患者占66%，G1/2占75%)，中位随访62个月，OFS＋TAM与OFS＋AI(阿那曲唑)无病生存率和总体生存率相似(HR分别为1.08和1.75)，后者可能更差[14]。可见，高危患者更能够从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小。在2015年的St.Gallen共识中，大多数专家支持将≥4个淋巴结受累、年龄35岁、分级3级、多基因检测的不良结果作为选择OFS联合AI治疗的影响因素，但多基因检测在我国并未广泛开展[15]。我们主张对绝经前患者，于术后综合评估复发危险因素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案。如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后，采用OFS联合AI治疗。？？【热点问题5】药物性OFS治疗中是否需要监测激素水平？看看“热点问题5”，讲的可清楚？？对于本文前述年轻、计划进行OFS联合AI或TAM治疗的患者，如进行药物OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状态改变，而造成后续内分泌治疗方案的选择障碍。在SOFT研究中，要求入组患者若计划进行化疗，要在化疗后8个月内经雌二醇水平确认达绝经前水平才可以入组进行随机化，然而在临床实践中无法照此操作。我们的建议是，应在化疗开始前判断患者是否绝经，并选择内分泌治疗方案；对于需要药物性OFS治疗的患者，无需在药物OFS治疗过程中监测激素水平。这是由于：(1)对于适合OFS治疗的这部分年轻患者，化疗对月经的影响大多数为可逆性，大部分患者在停止化疗后4～6个月可恢复月经，如果在化疗后对激素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行OFS治疗既不可靠又延误了后续治疗，因此，在化疗开始前判断患者的月经状态更为合理。(2)对于需要OFS治疗的患者，TEXT研究采用的方法是：只需等待OFS治疗的起效时间，而不反复检测激素水平，即使用LHRHa进行药物性OFS治疗，2～3周即可将雌性激素抑制到绝经后水平[16]。(3)雌性激素水平随自然生理周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌药物也会影响雌性激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的绝经状态。因此，不建议在临床使用LHRHa期间常规监测性激素水平。【热点问题6】哪些接受TAM治疗的患者需要监测子宫内膜厚度？TAM具有部分的雌激素受体激活作用，可对子宫内膜产生影响，可能的病理变化包括子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌[17]。TAM使用时间长、绝经后、阴道不规则出血的患者，发生内膜病变的风险增加，TAM治疗期间需参考上述3个方面制定监测原则[18]。内分泌治疗开始前应进行妇科检查，包括B超检查子宫内膜厚度，除外治疗前病变。在TAM治疗期间，若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查。美国妇产科协会建议，对于绝经后接受TAM治疗的患者，应增加妇科监测次数，尤其是出现阴道不规则出血等相关症状时；如发现子宫内膜增厚(厚度8mm)建议行子宫内膜活检，宫腔镜下活检可以提高取材准确性；子宫内膜厚度为5～8mm时，应结合其他危险因素进行综合分析以决定是否进行子宫内膜活检[19]。而对绝经前患者，正常月经周期子宫内膜厚度有正常的生理变化，化疗期间闭经患者化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚，测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态。因此，对于化疗后未绝经的患者，如无其他高危因素，无需增加监测次数。部分医师在临床实践中，对化疗后月经正常或暂时闭经的年轻患者建议行内膜厚度监测，造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作。我们建议遵循并严格把握上述指征，避免过度检查及创伤性操作。二、绝经后HR(＋)乳腺癌辅助内分泌治疗(一)初始内分泌治疗【热点问题7】绝经后、HR(＋)乳腺癌患者的初始内分泌治疗应如何选择？第3代AI问世后，逐步应用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗。ATAC研究结果显示，随访10年后，5年AI治疗较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，确立了AI作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位[20]。2015年EBCTCG对既往研究中的30000例接受5年TAM或AI治疗的患者进行Meta分析，证实含AI的5年治疗方案优于单独5年TAM治疗方案[21]。BIG1－98研究的结果除验证了上述结果之外，还显示辅助治疗5年内TAM与AI的换药方案较5年AI治疗在疗效上并无明显差异[22]。尽管该研究对不同危险分层患者的进一步分析结果显示，高危患者来曲唑组、来曲唑换TAM组、TAM换来曲唑组