乳腺癌内分泌治疗进展_张京伟.

乳腺癌内分泌治疗进展武汉大学中南医院肿瘤科张京伟乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素生长因子:如EGF、IGF-1其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要作用。雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感基因，促进细胞生长。内分泌治疗的理论基础ERER可分为ERα和ERßERα核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关ERß包含530个氨基酸，可与ERα形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后有关PRPR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制NENGLJMED354:3雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关NENGLJMED354:3雌激素的合成与分解NENGLJMED344:No.4.雌激素在绝经前后的合成和靶器官内分泌治疗的前提----雌激素受体（ER）ER相关信号传导通路内分泌药物治疗的作用机制雄激素雌二醇芳香化酶抑制剂三苯氧胺芳香化酶激素受体内分泌治疗机制AI类药物的作用机制其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。AI的分类TAM及其代谢产物的结构式AI的化学结构式ER状况与内分泌治疗的关系ER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。ER受体阳性者的预后较阴性者好。用于指导制订治疗方案。内分泌治疗的种类双侧卵巢切除：降低或阻断雌激素对肿瘤的作用手术切除或放射去势肾上腺切除术及脑垂体切除术内分泌药物治疗内分泌药物治疗1雌激素：治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展雄激素：治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应黄体酮类药物甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；肾上腺皮质激素抑制脑垂体ACTH的生成内分泌药物治疗2抗雌激素药物：Tamoxifen他莫昔芬结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量亦直接作用于癌细胞用于绝经前，绝经后雌激素合成抑制剂：肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制剂（AI，AromataseInhibitor）第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）甾体类，非甾体类推荐用于绝经后内分泌药物治疗3促生殖腺激素释放激素类似物GnRH-a选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势其作用是可逆的主要应用于绝经前药物主要有Goserelin等内分泌治疗的问题----耐药三苯氧胺耐药耐药机制雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢ERα的缺失和突变选择性信号传导通路三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡内分泌治疗的问题----不良反应内分泌治疗的循证医学研究Upfront研究Switch主要研究Sequence主要研究Extended研究Upfront研究ATACBIG1-98TEAM芳香化酶抑制剂/灭活剂他莫昔芬5yrsRSwitch主要研究IES031AI3-2年他莫昔芬2-3年R他莫昔芬3-2年Sequence主要研究BIG1-98ABCSG8AI3年R他莫昔芬2年他莫昔芬2年他莫昔芬3年AI2年他莫昔芬3年BIG1-98ABCSG8Extended研究MA17B33他莫昔芬5年RAI5年Placebo5年AIsUpfront方案临床研究AIs研究设计病例总数中位随访期（月）ATAC阿那曲唑他莫昔芬5年vs阿那曲唑5年vs他莫昔芬+阿那曲唑联合5年936668.0BIG1-98来曲唑他莫昔芬5年vs来曲唑5年vs他莫昔芬2年+来曲唑3年序贯vs来曲唑2年+他莫昔芬3年序贯4922（Upfront)51.0ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.AIsUpfront方案临床研究结果中位随访期（月）DFS5yrDFSdifferenceOSATAC*68.0HR0.832.8%HR0.97(nsd)BIG1-98**51.0HR0.822.9%HR0.91(nsd)*HR+患者**单药治疗患者ATACTrialists’Group.Lancet2005;69:60–62.CoatesAS,etal.JClinOncol2007;publishedonlineJan2.*ATAC试验100个月DFS，提高4.8%AI的安全性特征与TAM不同二者共有的AEs绝经症状TAM更多见的AEs血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI更多见的AEs肌肉关节症状BMD降低，骨质疏松AI对心血管系统和血脂代谢的影响热潮红ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:研究中位随访（月）AI对照药物AIvs对照药物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs410.0001BIG1-9826来曲唑TAM34vs380.0015132.8vs37.4关节痛研究中位随访（月）AI对照药物AIvs对照药物(%)PATAC68阿那曲唑TAM36vs290.0001BIG1-982651来曲唑TAM20vs1220vs13.50.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:妇科症状/子宫内膜癌ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:研究中位随访（月）AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM阴道排液3.5vs13.20.001阴道出血5.4vs10.20.001子宫内膜癌0.2vs0.80.02BIG1-9826LETTAM阴道出血3.3vs6.6(3.8vs8.3†)0.001子宫内膜活检1.9vs7.2NI子宫内膜癌0.2vs0.4NI†51-momonotherapyupdate血栓栓塞研究中位随访（月）AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM静脉血栓深静脉血2.8vs4.51.6vs2.40.00040.02BIG1-982651LETTAM血栓栓塞1.0vs2.42.0vs.3.80.001ATACTrialists’Group.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.:2747;Coates.ESMO2006.At:心血管事件1.Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;2.FemaraEUSPC,March2006;3.Coates.ESMO2006.At:(anastrozole)PI,2005;研究事件PAITamoxifenBIG1-98心脏事件4.1(5.5)3.8(5.0)P=0.6126mo(51mo)心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率(%)骨质疏松/骨折*Patient-reported.Baumetal.Lancet.2005;365:60;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747;Thürlimannetal.NEnglJMed.2005;353:2747研究F/U(月)AI对照药物事件AIvs对照药物(%)PATAC68ANATAM骨折11.0vs7.70.0001BIG1-982651LETTAM骨折5.7vs4.08.6vs5.80.001ATAC研究显示，中位随访33.3个月，阿那曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬BIG1-98研究显示，中位随访25.8个月，来曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬AIsUpfront方案小结ATAC和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬（在DFS方面，而非OS）毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些特别的毒性反应（如关节痛）可考虑应用他莫昔芬SmithIE.SABCS,2007正在进行的Upfront研究－TEAM研究绝经后ER+早期乳腺癌随机化他莫昔芬5年依西美坦5年亚组研究包括：骨骼血脂绝经症状QOL/耐受性起始于2001年，约有4400例患者参与原设计为他莫昔芬5年与依西美坦5年对比，由于IES031研究结果显示Switch方案较他莫昔芬5年改善DFS，TEAM研究更改了设计方案他莫昔芬2-3年+依西美坦3-2年序贯由于IES031研究结果显示Switch方案较他莫昔芬5年，改善DFS，TEAM研究更改了原设计方案正在进行的Upfront研究－MA27绝经后ER+乳腺癌术后随机化阿那曲唑依西美坦随机化随机化塞来昔布安慰剂塞来昔布安慰剂起始于2004年，预计包括6830例患者，AIs疗程5年，主要终点为DFS，次要终点包括OS、至远处复发时间、对侧乳腺癌证据、安全性由于心血管毒性反应的报道，随机化至塞来昔布组已经中止正在进行的Upfront研究－FACE研究绝经后ER+早期乳腺癌随机化来曲唑5年阿那曲唑5年预计纳入4000例患者，全球250个中心FACE试验主要研究终点为无病生存率(DFS);次要终点(疗效)为总生存率(OS),至远处转移时间及至对侧乳腺癌发生时间。研究还将对比来曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折发生率、心血管事件发生率和血脂水平等。在预计的